Какая часть минимальных уровней ванкомицина набирается слишком рано? Частота и влияние на клинические действия

Эйлин П. Моррисон, Стейси Э. Ф. Мелансон, доктор медицины, доктор философии, Марси Г. Карти, доктор медицины, Дэвид В. Бейтс, доктор медицины, магистр наук, Пол М. Шумита, доктор медицинских наук, Миленко Дж. Танасиевич, доктор медицины, магистр делового администрирования, Какая доля ванкомицинового желоба Уровни нарисованы слишком рано? Частота и влияние на клинические действия, Американский журнал клинической патологии , том 137, выпуск 3, март 2012 г., страницы 472–478, https://doi.org/10.1309/AJCPDSYS0DVLKFOH

Абстрактный

Минимальные уровни ванкомицина рекомендуются для прогнозирования эффективности ванкомицина, а неточные уровни могут привести к несоответствующим клиническим действиям. Однако частота ошибок синхронизации и связанное с ними клиническое влияние неизвестны. Мы ретроспективно проанализировали уровни ванкомицина (n = 2597), измеренные в течение 13 месяцев в крупном академическом медицинском центре. 41,3% образцов были нарисованы слишком рано. Эти образцы дали значительно более высокие средние значения ± стандартное отклонение концентрации ванкомицина, чем образцы, рассчитанные в правильное время (22,1 ± 11,7 мг / л по сравнению с 15,5 мг / л ± 8,6 мг / л; P P P

Ванкомицин - гликопептидный антибиотик, впервые представленный в 1950-х годах, получивший известность в 1980-х годах как средство первой линии от метициллин-устойчивого золотистого стафилококка . 1 Когда клинически показан мониторинг терапии ванкомицином, рекомендуются минимальные концентрации в сыворотке или плазме в качестве суррогатного маркера достижения фармакодинамической цели для прогнозирования эффективности ванкомицина. 2 Пиковые уровни, ранее использовавшиеся для оценки токсичности, в настоящее время считаются малоэффективными из-за улучшения состава ванкомицина с течением времени и данных, указывающих на низкий риск токсичности при использовании стандартных доз. 3–5

Ванкомицин обычно вводят путем регулярных периодических внутривенных инфузий. Стандартный режим дозирования составляет 30 мг / кг в день, разделенный на интервалы по 12 часов, с поправкой на функцию почек. Правильно рассчитанный минимальный уровень должен быть определен незадолго до введения дозы и после того, как лекарство достигнет устойчивого состояния. Образец, взятый слишком рано, не следует использовать для прогнозирования эффективности ванкомицина, поскольку он, вероятно, будет завышать истинное дно пациента. Следовательно, врач может без необходимости уменьшить дозу ванкомицина или не повысить ее надлежащим образом, что приведет к недостаточной дозировке и, возможно, к терапевтической неудаче. Недостаточная дозировка ванкомицина также вызывает озабоченность из-за повышенного риска развития устойчивых к ванкомицину видов. 6

В ряде исследований был сделан вывод о том, что многие тесты для мониторинга терапевтических препаратов могут быть неподходящими из-за отсутствия показаний, избыточности, неправильного сбора и неправильной интерпретации 7–15, при этом в одном исследовании сообщается о неточном времени отбора образцов как основной причине несоответствующих уровней ванкомицина. 16 Однако, насколько нам известно, частота ошибок времени отбора образцов при мониторинге ванкомицина и связанное с этим клиническое воздействие не оценивались. Таким образом, мы разработали это исследование, чтобы определить, как часто сбор образцов для минимальных уровней ванкомицина рассчитывается неправильно, для сравнения концентраций ванкомицина между уровнями, полученными слишком рано и правильно рассчитанными, и для изучения различий между двумя группами в частоте, с которой клиницисты корректировали дозировку получены повторные лабораторные исследования.

Материалы и методы

Учебный сайт

Бригам и женская больница (BWH; Бостон, Массачусетс) - это академический медицинский центр на 777 коек с примерно 46 000 госпитализаций в год. Лаборатория клинической химии BWH ежемесячно выполняет около 800 анализов ванкомицина. В нашем учреждении терапевтический диапазон ванкомицина составляет от 15 до 20 мг / л. 17 Это исследование было одобрено Партнерским комитетом по исследованиям человека.

Дизайн исследования

Мы провели ретроспективный анализ клинической практики мониторинга ванкомицина. Как показано на Рисунке 1, мы оценили все определения уровня ванкомицина, выполненные в течение 13-месячного периода исследования с 1 апреля 2009 г. по 30 апреля 2010 г., которые соответствовали критериям включения. Первый критерий требовал, чтобы у уровней было задокументированное время сбора. Во-вторых, мы включили только уровни для пациентов, получающих ванкомицин каждые 12 часов (Q12H), что является наиболее распространенным интервалом дозирования в нашем учреждении. Поскольку наше внимание было сосредоточено на эффектах слишком раннего рисования уровня и правильного определения времени, мы исключили «поздние» уровни, то есть те, которые были нарисованы спустя более 14 часов после последней дозы. Наконец, чтобы выбрать временные минимальные уровни, в отличие от «случайных» уровней, мы исключили уровни, полученные после того, как ванкомицин был приостановлен или прекращен.указывает на клиническую проблему токсичности.

Уровни ванкомицина включены в анализ. Показан процесс выбора уровней ванкомицина для включения в исследование.

Уровни ванкомицина включены в анализ. Показан процесс выбора уровней ванкомицина для включения в исследование.

Источники данных

Результаты лабораторных исследований и время сбора

В нашем учреждении есть собственная лабораторная информационная система (ЛИС), к которой мы получили доступ, чтобы получить записи всех измерений ванкомицина, выполненных лабораторией клинической химии BWH в течение периода исследования. Время сбора образца вручную вводилось в LIS во время лабораторного получения с этикеток с образцами, напечатанных устройством для положительной идентификации пациента, используемым флеботомистами (примерно 50% образцов) 18, или из бумажной заявки, прилагаемой к образцу, если он не получен флеботомист.

Данные о приеме лекарств

Мы получили доступ к разработанной внутри нашей организации электронной записи приема лекарств (eMAR), чтобы получить запись о введении ванкомицина для исследуемой популяции. 19 Перед введением лекарства медсестры сканируют штрих-коды на лекарстве, браслете пациента и значке сотрудника. Время сканирования значка сотрудника записывается как время приема лекарства, которое мы использовали для оценки времени уровня, как описано ниже.

Анализ данных

Оценка времени уровня

Мы оценивали каждый уровень ванкомицина следующим образом: xравный времени, прошедшему между введением последней дозы и сбором образца для определения уровня: для пациента, получающего ванкомицин Q12H, минимальный уровень оптимально достигается примерно через 12 часов после последней дозы; однако мы сочли допустимой ошибку ± 2 часа. В большинстве случаев мы считали последней дозой дозу, введенную перед взятием образца. Однако в случаях с очень коротким временем отбора проб по сравнению с последней дозой (т. Е. ≤30 минут), которое, как мы определили, вероятно, было связано с неточной документацией по введению лекарства и / или времени сбора крови, мы использовали время следующего предыдущего доза (т.е. 1 доза до). После определения времени отбора проб на каждом уровне относительно последней дозы мы оценили распределение времен отбора проб и определили пропорцию, взятую слишком рано по сравнению с правильно рассчитанной.

x Слишком рано нарисовано
10 часов ≤ x ≤ 14 часов Правильно рассчитанный
x Слишком рано нарисовано
10 часов ≤ x ≤ 14 часов Правильно рассчитанный
x Слишком рано нарисовано
10 часов ≤ x ≤ 14 часов Правильно рассчитанный
x Слишком рано нарисовано
10 часов ≤ x ≤ 14 часов Правильно рассчитанный

Сравнение уровней, начерченных слишком рано, и уровней, рассчитанных по времени

Мы сравнили концентрацию ванкомицина в плазме и последующие действия врача в двух группах (полученные слишком рано или рассчитанные по времени), чтобы исследовать возможные побочные эффекты слишком раннего отбора пробы. Мы также определили, имели ли 2 группы сходные исходные характеристики (возраст, пол, последний уровень креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации и предыдущий результат теста на ванкомицин), чтобы убедиться, что эти характеристики не способствовали каким-либо различиям в 2 популяциях. Для целей расчета все результаты испытаний ниже нижнего предела обнаружения анализа (0,5 мг / л) были преобразованы в 0,0 мг / л.

Клинические действия

Клинические действия, предпринимаемые в ответ на уровни, были сгруппированы по 3 типам: (1) удержание, уменьшение или прекращение приема дозы; (2) доза увеличена; и (3) повторный уровень ванкомицина. В исследование были включены только клинические действия, выполненные в течение 12 часов после сообщения об уровне ванкомицина, но до сообщения о другом уровне. Если назначение врача на ванкомицин было прекращено, и в течение 6 часов новый заказ не поступал, мы считали это прекращением приема ванкомицина. Если новый заказ с измененной дозой или частотой был размещен в течение 6 часов после прекращения приема ванкомицина, мы считали это увеличением или уменьшением дозы пациента. 6-часовой порог был определен на основании клинического опыта и подтвержден обзором диаграмм (n = 40).Удерживаемая доза считалась полученной, если были указаны следующие причины (выбраны из раскрывающегося меню в eMAR): «удерживается на MD», «параметры превышены» (используется, когда уровень ванкомицина превышает параметры, установленные врачом, обычно 20 мг / л) или «другое, см. комментарии» с комментарием, относящимся к измеренному уровню ванкомицина. Дозы, задокументированные как удерживаемые по другим причинам, таким как «внутривенное введение», «лекарство недоступно», «вне помещения», не были включены в наш анализ клинических действий. В случаях, когда корректировки дозировки не обнаружено, мы определили, был ли проведен повторный уровень ванкомицина, т. Е. Дополнительный тест, о котором сообщалось в течение 24 часов после первоначального.см. комментарии »с комментарием, относящимся к измеренному уровню ванкомицина. Дозы, задокументированные как удерживаемые по другим причинам, таким как «внутривенное введение», «лекарство недоступно», «вне помещения», не были включены в наш анализ клинических действий. В случаях, когда корректировки дозировки не обнаружено, мы определили, был ли проведен повторный уровень ванкомицина, т. Е. Дополнительный тест, о котором сообщалось в течение 24 часов после первоначального.см. комментарии »с комментарием, относящимся к измеренному уровню ванкомицина. Дозы, задокументированные как удерживаемые по другим причинам, таким как «внутривенное введение», «лекарство недоступно», «вне помещения», не были включены в наш анализ клинических действий. В случаях, когда корректировки дозировки не обнаружено, мы определили, был ли проведен повторный уровень ванкомицина, т. Е. Дополнительный тест, о котором сообщалось в течение 24 часов после первоначального.

Статистика

Для сравнения категориальных переменных использовался критерий χ 2, а для непрерывных переменных - двусторонний t- критерий Стьюдента . Значение P менее 0,05 считалось значимым.

Результаты

Выбор уровней для анализа

Из 10386 концентраций ванкомицина в плазме, измеренных в период исследования, мы исключили 2016 (19,4%), у которых не было задокументированного времени сбора образцов, 4733 (45,6%) были получены для пациента, не входящего в график Q12H, 884 (8,5%) были собраны более 14 часов. после последней дозы и 156 (1,5%), в которых ванкомицин удерживался или был прекращен между последним введением ванкомицина и сбором образцов (рис. 1). Из 45,6%, которые были исключены на основании интервала дозирования, 1634 пациента (34,5%) были на графике Q24H, 1004 (21,2%) были на графике Q8H, а остальные были на других графиках (например, Q48H) или не использовали иметь режим дозирования, задокументированный в eMAR. В целом 2597 (25,0%) концентраций ванкомицина в плазме, измеренных в течение периода исследования, соответствовали критериям включения.

Характеристики пациента

В исследование были включены данные для 1242 различных пациентов, из которых 585 пациентов имели несколько уровней ванкомицина, а 390 пациентов попадали как в правильно, так и в неправильно рассчитанные группы. Не было значительных различий в возрасте, поле, функции почек или предыдущем уровне ванкомицина между двумя группами Таблица 1.

Итоги

Из оцененных уровней 41,3% (1 075/2597) были взяты слишком рано. Рисунок 2. Среднее время отбора проб относительно последней дозы составляло 7,6 часа для уровней, взятых слишком рано, и 11,5 часов для уровней, рассчитанных по времени. Образцы, взятые слишком рано, имели более высокую среднюю концентрацию ванкомицина ± стандартное отклонение, чем образцы, которые были правильно рассчитаны (22,1 мг / л ± 11,7 мг / л против 15,5 мг / л ± 8,6 мг / л: P

Уровни, полученные слишком рано, были вдвое выше, чем правильно рассчитанные уровни, чтобы быть супратерапевтическими (53,8% против 26,0%, P P

Клинические действия

Хотя частота, с которой врачи вносили некоторые изменения в дозировку, была одинаковой между уровнями, полученными слишком рано и правильно рассчитанными по времени (∼33% против ∼35%; P >0,10), тип внесенных корректировок значительно отличался в зависимости от того, как скоро после последнего. доза, которую был взят образец (таблица 2). Рисунок 4. Когда уровни были взяты слишком рано, врачи чаще поддерживали, уменьшали или прекращали прием ванкомицина пациенту (25,6% против 21,4%; P P PP P P

Распределение времени отбора проб на уровень ванкомицина относительно времени приема последней дозы показано для всех включенных уровней ванкомицина (n = 2597). Вертикальная линия обозначает разделение между уровнями, нарисованными слишком рано (n = 1075) и правильно рассчитанными уровнями (n = 1522). Абсолютное количество уровней ванкомицина и процент от общего количества показаны для каждого часа.

Распределение времени отбора проб на уровень ванкомицина относительно времени приема последней дозы показано для всех включенных уровней ванкомицина (n = 2597). Вертикальная линия обозначает разделение между уровнями, нарисованными слишком рано (n = 1075) и правильно рассчитанными уровнями (n = 1522). Абсолютное количество уровней ванкомицина и процент от общего количества показаны для каждого часа.

Влияние времени отбора проб на концентрацию ванкомицина в плазме. Средняя концентрация ванкомицина в плазме показана для образцов, полученных через каждый час после последней дозы ванкомицина. Вертикальная линия обозначает разделение между уровнями, нарисованными слишком рано (n = 1075) и правильно рассчитанными уровнями (n = 1522), а пунктирные горизонтальные линии обозначают верхнюю и нижнюю границы терапевтического диапазона.

Влияние времени отбора проб на концентрацию ванкомицина в плазме. Средняя концентрация ванкомицина в плазме показана для образцов, полученных через каждый час после последней дозы ванкомицина. Вертикальная линия обозначает разделение между уровнями, нарисованными слишком рано (n = 1075) и правильно рассчитанными уровнями (n = 1522), а пунктирные горизонтальные линии обозначают верхнюю и нижнюю границы терапевтического диапазона.

Влияние времени отбора проб на концентрацию ванкомицина в плазме и клинические эффекты *

Влияние времени отбора проб на концентрацию ванкомицина в плазме и клинические эффекты *

Обсуждение

Мы обнаружили, что образцы примерно 4 из 10 уровней ванкомицина, предназначенные для прогнозирования эффективности ванкомицина у пациентов, получавших дозу Q12H, были собраны слишком рано и, таким образом, не представляли истинных минимальных уровней. По сравнению с правильно рассчитанными уровнями, образцы, взятые слишком рано, имели значительно более высокие концентрации ванкомицина в плазме и в два раза чаще оказывались супратерапевтическими. В некоторых случаях клиницисты могли понять, что уровни не были взяты в надлежащее время, о чем свидетельствует большое количество полученных повторных уровней, особенно для сборов, взятых через 2-6 часов после последней дозы. Однако во многих случаях кажется, что врачи могли не осознавать, что повышенные концентрации были вызваны неточным расчетом времени. На это указывает увеличение количества клиницистов, снижение,или прекращение приема ванкомицина в ответ на ранние уровни и более низкую скорость, с которой они повышали режим ванкомицина пациента. В этих случаях неправильное использование уровней, полученных слишком рано для прогнозирования эффективности, могло привести к недостаточной дозировке и терапевтической неудаче. Как только будет установлена ​​основная причина неточного определения времени отбора проб, потребуется более надежная инфраструктура для повышения точности сбора данных об уровнях ванкомицина.

Клиницисты часто корректируют дозировку после получения неправильно рассчитанного уровня (таблица 2 и рисунок 4), даже если эти уровни не отражают истинные минимальные уровни и, следовательно, не должны использоваться в качестве основы для клинических решений. Более того, клиницисты удерживали, снижали и прекращали прием ванкомицина с большей частотой, когда отвечал на ранние уровни, особенно когда уровни определялись через 8-10 часов после последней дозы (рис. 4A). Эти уровни, составляющие 43,8% (471/1075) от всех начальных уровней, не соответствовали пороговому значению для правильного определения времени всего на пару часов, что свидетельствует о том, что клиницисты, возможно, пытались получить уровень в нужное время, но безуспешно (Рисунок 2). . Несмотря на всего пару часов перерыва, эти образцы по-прежнему в 1,6 раза чаще оказывались супратерапевтическими по сравнению с уровнями, взятыми в правильное время.Клиницисты могли посчитать эти уровни «достаточно близкими» к нужному времени или вообще не смогли понять, что уровни были получены слишком рано, что привело к более высокому уровню удерживаемых, уменьшенных или отмененных доз.

Влияние времени выборки на клинические действия. Процент уровней ванкомицина, за которым следует клиническое решение сохранить, уменьшить или прекратить дозирование ванкомицина ( A), увеличить дозировку ванкомицина ( B) или не корректировать дозировку, но получить повторный уровень ( C), показан для уровней, получаемых каждый час. с момента последней дозы. Вертикальная линия обозначает разделение между уровнями, нарисованными слишком рано (n = 1075) и правильно рассчитанными уровнями (n = 1522), а пунктирные горизонтальные линии обозначают процент всех правильно рассчитанных уровней, за которыми следует клиническое действие.

Влияние времени выборки на клинические действия. Процент уровней ванкомицина, за которым следует клиническое решение сохранить, уменьшить или прекратить дозирование ванкомицина ( A), увеличить дозировку ванкомицина ( B) или не корректировать дозировку, но получить повторный уровень ( C), показан для уровней, получаемых каждый час. с момента последней дозы. Вертикальная линия обозначает разделение между уровнями, нарисованными слишком рано (n = 1075) и правильно рассчитанными уровнями (n = 1522), а пунктирные горизонтальные линии обозначают процент всех правильно рассчитанных уровней, за которыми следует клиническое действие.

Для сравнения, уровни, полученные менее чем через 8 часов после последней дозы, которые обычно были выше (Рисунок 3), с меньшей вероятностью сопровождались корректировкой дозировки и с большей вероятностью были повторены (Рисунок 4), что позволяет предположить, что врачи иногда ставили под сомнение точность этих результатов. Фармацевты в нашем учреждении часто вмешиваются, когда уровни высоки, и они внимательно изучают фармакокинетику, которая, возможно, способствовала осознанию того, что эти уровни не соответствуют истинным минимумам и могут объяснить более высокую частоту повторов. Ожидается, что в учреждениях с менее активными программами клинической фармацевтики такие выздоровления будут менее частыми. Однако, даже если врачи осознают, что уровни рассчитываются неточно по времени и, таким образом, воздерживаются от ненадлежащего использования уровней,повторение лабораторных тестов приводит к задержкам в ведении пациентов и расточительству системы.

Мы наблюдали низкий процент уровней в терапевтическом диапазоне и более высокий, чем ожидалось процент ниже терапевтического диапазона, даже в группе ранних уровней (Таблица 2), что может объяснить относительно высокие темпы увеличения дозировки в обеих группах (Рисунок 4B). ). Эти результаты согласуются с предыдущими выводами нашего учреждения, и в настоящее время в отделе аптек реализуется проект по улучшению качества, направленный на улучшение дозирования ванкомицина. Наше пилотное исследование показало повышение уровней в терапевтическом диапазоне от 50% до 90% (данные не показаны) после вмешательства.

Основная причина высокого процента неправильно рассчитанных уровней в настоящее время исследуется, но мы подозреваем, что причина является многофакторной. Хотя во время размещения электронного заказа на уровень ванкомицина клиницисты получают подсказки с инструкциями и рекомендациями по заказу, в меню по умолчанию не устанавливается минимальный уровень. После того, как клиницист разместит заказ, медсестра должна запланировать определение уровня, что иногда требует согласования с бригадой по флеботомии, что может еще больше усложнить процесс получения пробы с правильным временным интервалом. Наконец, ни время сбора образца, ни какая-либо информация о дозировке не отображается с результатом ванкомицина в нашем LIS,что затрудняет понимание врачами времени отбора проб относительно введения дозы и дает одно объяснение, почему для ранних уровней наблюдались несоответствующие клинические действия.

Все более широкое внедрение клинических информационных систем открывает новые возможности для решения вопроса о правильном времени мониторинга ванкомицина и других терапевтических препаратов посредством отображения в реальном времени данных о введении дозы, сбора образцов и результатов тестирования, а также автоматизированных инструкций в помощь клиницистам. время отсчетов правильно. Следует отметить, что метод, который мы использовали для сбора данных и оценки времени сбора образцов, был автоматизирован и использовал данные, записанные нашими LIS и eMAR. Наши постоянные усилия направлены на то, чтобы связать LIS, систему позитивной идентификации пациентов и eMAR таким образом, чтобы мы могли отображать время относительно последнего введения вместе с каждым уровнем препарата.

Ограничения

Возможно, что некоторые из оцениваемых нами уровней были задуманы как пики или случайные уровни, хотя пики редко указываются клинически, и мы тщательно разработали критерии для исключения случайных уровней. Кроме того, около 46% результатов были исключены, потому что пациенты не были на графике Q12H; однако предварительный анализ показал, что частота неправильного выбора времени была аналогичной для пациентов с другими режимами дозирования. Мы также не оценивали, были ли минимальные уровни клинически приемлемыми (например, достиг ли пациент устойчивого состояния). Кроме того, возможно, что клинические факторы, помимо времени определения уровней ванкомицина, повлияли на некоторые из наших результатов, хотя мы не наблюдали каких-либо существенных исходных различий в возрасте, поле, почечной функции или предыдущих уровнях ванкомицина между двумя группами. Наконец,Ограничение нашего исследования заключается в том, что оно проводится только в одном учреждении, и результаты могут отличаться в зависимости от стандартной практики введения ванкомицина и терапевтического мониторинга лекарственных средств в каждом учреждении.

Вывод

Образцы для определения минимальных уровней ванкомицина часто отбирались слишком рано, что приводило к более высоким концентрациям ванкомицина, что могло способствовать высокому уровню повторных уровней ванкомицина и, возможно, непреднамеренной недостаточной дозировке. Необходимы дальнейшие усилия для выявления основных причин неправильного выбора времени отбора проб и внедрения решений для повышения точности мониторинга ванкомицина.

По завершении этого действия вы сможете:

указать важность и подходящий интервал для мониторинга ванкомицина.

обсудить возможное клиническое влияние неправильно рассчитанных минимальных уровней ванкомицина.

примените знания и при необходимости изучите график дозирования лекарств в вашем учреждении.

ASCP аккредитован Советом по аккредитации непрерывного медицинского образования для обеспечения непрерывного медицинского образования врачей. ASCP назначает эту основанную на журнале деятельность CME максимум на 1 зачет AMA PRA Category 1 Credit ™ на статью. Врачи должны претендовать только на заслугу, соизмеримую со степенью их участия в этой деятельности. Это мероприятие квалифицируется как модуль самооценки Американского совета по патологии, поддерживающий сертификацию, часть II.

Авторы этой статьи, а также члены и сотрудники комитета по планированию не имеют финансовых отношений с коммерческими интересами, о которых следует раскрывать.