Легочная гипертензия как фактор риска смерти пациентов с серповидноклеточной болезнью

Распространенность легочной гипертензии у взрослых с серповидно-клеточной анемией, механизм ее развития и предполагаемое прогностическое значение неизвестны.

Методы

Мы выполнили допплеровскую эхокардиографию систолического давления в легочной артерии у 195 последовательных пациентов (82 мужчин и 113 женщин; средний возраст (± SD) 36 ± 12 лет). Легочная гипертензия проспективно определялась как скорость трикуспидальной регургитации струи не менее 2,5 м в секунду. За пациентами наблюдали в среднем 18 месяцев, и данные подвергались цензуре на момент смерти или потери для последующего наблюдения.

Результаты

Легочная гипертензия, определяемая по допплерографии, наблюдалась у 32% пациентов. Множественный логистический регрессионный анализ с использованием дихотомической переменной скорости трикуспидальной регургитации струи менее 2,5 м в секунду или 2,5 м в секунду или более позволил выявить в анамнезе собственные сообщения о сердечно-сосудистых или почечных осложнениях, повышенном систолическом артериальном давлении. , высокий уровень лактатдегидрогеназы (маркер гемолиза), высокий уровень щелочной фосфатазы и низкий уровень трансферрина как важные независимые корреляты легочной гипертензии. Уровень гемоглобина плода, количество лейкоцитов и количество тромбоцитов, а также использование терапии гидроксимочевиной не были связаны с легочной гипертензией. Скорость трикуспидальной регургитации составляет не менее 2,5 м / с по сравнению со скоростью менее 2,5 м / с.был сильно связан с повышенным риском смерти (коэффициент 10,1; 95-процентный доверительный интервал от 2,2 до 47,0; P

Выводы

Легочная гипертензия, диагностированная с помощью допплеровской эхокардиографии, часто встречается у взрослых с серповидно-клеточной анемией. Похоже, что это осложнение хронического гемолиза, оно устойчиво к терапии гидроксимочевиной и сопряжено с высоким риском смерти. Показаны терапевтические испытания, нацеленные на эту группу пациентов.

Вступление

Легочная гипертензия развивается при большинстве форм наследственной и хронической гемолитической анемии, включая серповидно-клеточную анемию, 1 талассемию, 2 наследственный сфероцитоз 3 и пароксизмальную ночную гемоглобинурию 4, что свидетельствует о наличии клинического синдрома связанной с гемолизом легочной гипертензии. Об этом осложнении все чаще сообщалось у пациентов с серповидно-клеточной анемией. 1,5-11 Ретроспективные исследования специализированных центров третичной медицинской помощи показывают, что распространенность легочной гипертензии колеблется от 20 до 40 процентов. 9,11,12 Хотя эти исследования продемонстрировали, что у пациентов с серповидноклеточной анемией наблюдается более низкое давление в легких и более высокий сердечный выброс, чем у пациентов с первичной легочной гипертензией, двухлетняя смертность приближается к 50 процентам в обеих группах. 6,10,11,13 Частые сообщения о внезапной смерти взрослых с серповидно-клеточной анемией в отсутствие ишемической болезни сердца и высокий риск внезапной смерти у пациентов с серповидно-клеточной анемией и легочной гипертензией могут быть связаны. 5,6,14,15 Такая связь предполагает, что легочная гипертензия может быть основной причиной смерти пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Методы

Пациенты

Чтобы избежать предвзятости по направлению к специалистам, мы набрали 195 пациентов из сообщества с помощью мультимедийной рекламы, работы с населением и региональных клиник. Все обследованные пациенты были обследованы посредством сбора анамнеза и физического обследования, лабораторных исследований и трансторакальной эхокардиографии. Все пациенты дали письменное информированное согласие. Рекламные объявления и протокол были одобрены наблюдательными советами Национального института сердца, легких и крови и Университета Говарда.

Для исследования подходили пациенты с серповидно-клеточной гемоглобинопатией, подтвержденной жидкостной хроматографией высокого давления. Включены только амбулаторные пациенты в стабильном состоянии; Пациенты, у которых был вазоокклюзионный криз в течение предыдущих двух недель или эпизод острого грудного синдрома в течение предыдущих четырех недель, были обследованы позднее. Не исключены пациенты, получавшие переливание крови. Кроме того, 41 темнокожий контрольный субъект с распределением по возрасту и полу, аналогичным распределению пациентов, был обследован на предмет сравнения лабораторных и эхокардиографических данных по признаку расы.

Эхокардиография

Всем пациентам выполнялась трансторакальная эхокардиография с использованием систем Acuson Sequoia (Siemens) и Sonos 5500 (Philips). Сердечные измерения проводились в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии. 16 Трансмиттирующий кровоток, допплеровские определения степени клапанной регургитации и ударный объем левого желудочка оценивались и классифицировались, как описано ранее. 17-19 Пиковые скорости E-волны и A-волны, отношение E-волны к A-волнам и время замедления измерялись стандартным способом. 20 Время изоволюмической релаксации измерялось как время от закрытия аортального клапана до начала митрального притока.

Трикуспидальная регургитация оценивалась в парастернальном притоке правого желудочка, парастернальной короткой оси и апикальной четырехкамерной проекции, и было зарегистрировано минимум пять последовательных комплексов. Непрерывная допплеровская выборка максимальной скорости регургитирующей струи использовалась для оценки градиента систолического давления правого желудочка и правого предсердия с использованием модифицированного уравнения Бернулли (4 × [скорость трикуспидальной регургитирующей струи] 2). 21 В целях анализа мы проспективно определили легочную гипертензию как пиковую скорость трикуспидальной регургитирующей струи не менее 2,5 м в секунду. Поскольку у большинства пациентов с клинически значимой легочной гипертензией наблюдается измеримая трикуспидальная регургитация, 21 мы предположили, что давление в легочной артерии было нормальным у пациентов со следами трикуспидальной регургитации или без нее.

Систолическое давление в легочной артерии определяли путем добавления градиента давления, полученного по Бернулли, к расчетному среднему давлению в правом предсердии. Среднее давление в правом предсердии рассчитывалось в соответствии со степенью коллапса нижней полой вены на вдохе: 5 мм рт. Ст. Для коллапса не менее 50 процентов и 15 мм рт. Ст. Для коллапса менее 50 процентов. 22

Катетеризация правых отделов сердца

Катетеризация правых отделов сердца была выполнена 18 согласившимся пациентам со скоростью трикуспидальной регургитации не менее 2,5 м / с.

Статистический анализ

Когда скорость трикуспидальной регургитации была проанализирована как непрерывная переменная, необнаруживаемым значениям было присвоено значение ниже любого фактически измеренного (1,3 м в секунду). 21 Мы использовали t-критерий и критерий суммы рангов Вилкоксона для сравнения непрерывных переменных между пациентами с серповидно-клеточной анемией и контрольными субъектами и тест нормального приближения для сравнения дихотомических переменных без поправки на непрерывность. Для пациентов с серповидно-клеточной анемией связь между скоростью струи трикуспидальной регургитации и непрерывными переменными оценивалась отдельной линейной регрессией каждой переменной скорости струи трикуспидальной регургитации, определяемой как категориальная переменная: 0 для значений менее 2,5 м в секунду, 1 для значения от 2,5 до 2,9 м в секунду и 2 для значений не менее 3,0 м в секунду.Связи с дихотомическими переменными оценивались с помощью статистики хи-квадрат Армитиджа для определения тренда.

Мы использовали логистический регрессионный анализ низких значений скорости трикуспидальной регургитации (менее 2,5 м в секунду) и высоких значений (2,5 м в секунду или более) для получения набора переменных, которые были независимо связаны с увеличением скорости струи. Используя методы прямого и обратного выбора в пошаговой процедуре, мы получили модель, в которой все переменные имели рассчитанное значение P менее 0,05, когда они были добавлены к другим переменным в модели. Мы использовали регрессию пропорциональных рисков для оценки переменных, которые могут быть связаны с повышенным риском смерти у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Все регрессионные анализы проводились с использованием логарифмически преобразованных значений (по 10-балльной шкале) для лабораторных измерений, чтобы уменьшить влияние чрезвычайно высоких значений.Расчеты производились с использованием программного обеспечения Number Cruncher Statistical Systems.

Результаты

Клинические характеристики

Исходные характеристики всех 195 обследованных пациентов и 41 чернокожего контрольного субъекта показаны в таблице 1. Информация для пациентов далее классифицируется в соответствии со значениями скорости трикуспидальной регургитирующей струи (менее 2,5 м в секунду, от 2,5 до 2,9 м в секунду и 3,0 м в секунду или более) в таблице 2. Генотипом на основе гематологических характеристик и характеристик гемоглобина был гемоглобин SS у 132 пациентов (69 процентов), гемоглобин SC у 35 (18 процентов) и гемоглобин S-талассемия (β 0 или β +) у 23 (12 процентов). Данные о генотипе отсутствовали для пяти пациентов.

Распространенность и тяжесть легочной гипертензии

На панели A показано процентное соотношение пациентов с серповидноклеточной анемией и трикуспидальной регургитацией со значениями скорости струи менее 2,5 м в секунду, от 2,5 до 2,9 м в секунду и не менее 3,0 м в секунду. Пациентам, у которых скорость трикуспидальной регургитации не определялась, было присвоено значение 1,3 м в секунду. Сплошная вертикальная линия на панели B показывает пороговое значение 2,5 м в секунду, используемое для определения легочной гипертензии. На панели C показан регресс систолического давления в легочной артерии, измеренный катетеризацией правых отделов сердца, и расчетное систолическое давление в легочной артерии, измеренное с помощью допплеровской эхокардиографии. Пунктирные линии на панели C обозначают 95-процентный доверительный интервал.

Значения систолического давления в легочной артерии, оцененные с помощью допплеровской эхокардиографии, точно предсказывали систолическое давление в легочной артерии, измеренное во время катетеризации правых отделов сердца (25 катетеризаций выполнено у 18 пациентов) (r = 0,77, P

Влияние легочной гипертензии на размер и функцию желудочков

Более высокие значения скорости трикуспидальной регургитации были связаны с увеличением размеров сердечной камеры (таблица 2). Наблюдалось небольшое уменьшение фракции выброса на максимальных уровнях скорости струи (P = 0,10). Связи между скоростью струи и ударным объемом не наблюдалось, а сердечный выброс увеличивался незначительно, но незначительно с увеличением скорости струи (P = 0,24). Качественные доказательства систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса 0,5 или меньше) имели место только у 5 из 195 пациентов.

Таблица 3. Таблица 3. Логистический регрессионный анализ скорости струи трикуспидального регургитанта, дихотомизированной как менее 2,5 м в секунду или 2,5 м в секунду или более.

Измерения диастолической функции левого желудочка показаны в таблице 2. Только время замедления было слабо связано со скоростью трикуспидальной регургитирующей струи (r = 0,17, P = 0,01), но средние значения оставались в нормальном диапазоне для всех категорий скорости трикуспидальной регургитирующей струи. Переменные, указывающие на диастолическую дисфункцию, не внесли значительного вклада в модель логистической регрессии (таблица 3) и не повлияли на риск смерти, предполагая, что легочная гипертензия в значительной степени не зависит от диастолической дисфункции.

Оценка факторов риска и эффектов терапии гидроксимочевиной

Логистико-регрессионный анализ клинических и лабораторных показателей выявил ряд факторов, связанных с высокой скоростью трикуспидальной регургитации; эти факторы, на которые приходится примерно 35 процентов вариабельности скорости трикуспидальной регургитации (таблица 3), включают в себя анамнез почечных или сердечно-сосудистых проблем, о которых сообщают пациенты; повышенное систолическое артериальное давление, уровни лактатдегидрогеназы в плазме и уровни щелочной фосфатазы; и снижение уровня трансферрина в плазме. В модели, которая включала только мужчин, приапизм был дополнительной важной переменной (отношение шансов для скорости струи не менее 2,5 м в секунду по сравнению со значением менее 2,5 м в секунду, 5,0; 95-процентный доверительный интервал, 1,5. до 17,0). Факторы, отражающие наличие гемолиза, хронической анемии и необходимость частых переливаний крови,включая низкие значения гемоглобина и гематокрита, высокие уровни лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы (но не высокие уровни аланинаминотрансферазы, которые специфичны для дисфункции печени), высокие уровни прямого билирубина, высокие уровни железа и ферритина, низкие уровни трансферрина и получение Всего более 10 трансфузий были значимыми одномерными предикторами высокой скорости трикуспидальной регургитации (таблица 2).все были значимыми одномерными предикторами высокой скорости трикуспидальной регургитации (таблица 2).все были значимыми одномерными предикторами высокой скорости трикуспидальной регургитации (таблица 2).

Возраст, десатурация оксигемоглобина, измеренная с помощью пульсоксиметрии, и повышение уровней азота мочевины в крови, креатинина и прямого билирубина были значимыми одномерными, но не многомерными предикторами высокой скорости трикуспидальной регургитации. Соотношение аргинин: орнитин в плазме, вероятно, отражающее активность аргиназы, было низким у пациентов с серповидно-клеточной анемией, и это соотношение значительно уменьшалось по мере увеличения скорости трикуспидальной регургитации. Уровень гемоглобина плода, фенотип S-талассемии гемоглобина (β 0 или β +), терапия гидроксимочевиной, количество лейкоцитов и количество тромбоцитов не были существенно связаны со скоростью трикуспидальной регургитации струи, тогда как генотип гемоглобина SC был связан с значительно сниженная скорость трикуспидальной регургитации (P = 0.02, рассчитанный с использованием t-критерия, в котором скорость трикуспидальной регургитации считалась непрерывной переменной). Анализ пациентов, которые не получали гидроксимочевину или у которых был гемоглобин C, а также всех пациентов, не показал никаких доказательств связи между уровнем гемоглобина плода и скоростью трикуспидальной регургитации.

Количество эпизодов острого грудного синдрома и количество посещений отделения неотложной помощи в год не были связаны со скоростью трикуспидальной регургитации (P = 0,92 и P = 0,68, соответственно). Тот факт, что было значительно больше пациентов с сердечно-сосудистыми проблемами в анамнезе, у которых была легочная гипертензия, предполагает, что легочная гипертензия и ее осложнения, такие как легочное сердце, могут быть ошибочно диагностированы как застойная сердечная недостаточность.

Катетеризация правых отделов сердца

Среди 18 пациентов, которым была выполнена катетеризация правых отделов сердца, средние значения (± SE) систолического давления в легочной артерии (51,9 ± 4,1 мм рт.ст.), диастолического давления (26,1 ± 2,16 мм рт.ст.), среднего давления в легочной артерии (34,5 ± 2,7 мм рт. ст.), давление заклинивания легочной артерии (17,2 ± 1,2 мм рт. 148,5 ± 26,2 дин сек ․ см –5) были аналогичны ранее сообщенным значениям у пациентов с серповидноклеточной анемией, у которых была вторичная легочная гипертензия. 6,8

Выживание

Среди 195 пациентов 5 были потеряны для последующего наблюдения: у всех была скорость трикуспидальной регургитации менее 2,5 м в секунду. Свидетельства о смерти использовались для подтверждения смерти любого пациента. Не было обнаружено свидетельств о смерти этих пяти пациентов, которые были потеряны для последующего наблюдения, что свидетельствует о том, что они все еще живы. Средний период наблюдения составил 18,3 месяца для 128 пациентов со скоростью трикуспидальной регургитации менее 2,5 м в секунду и 17,3 месяца для 62 пациентов со скоростью трикуспидальной регургитации не менее 2,5 м в секунду.

Рисунок 2. Рисунок 2. Кривые выживаемости Каплана-Мейера в соответствии со скоростью трикуспидальной регургитации.

Выживаемость была значительно выше среди пациентов со скоростью трикуспидальной регургитации менее 2,5 м в секунду (что указывает на нормальное давление в легочной артерии), чем среди пациентов со скоростью трикуспидальной регургитации не менее 2,5 м в секунду (P

Регрессионный анализ пропорциональных рисков показал, что пациенты со скоростью трикуспидальной регургитации не менее 2,5 м в секунду имели значительно более высокий уровень смертности, чем пациенты со скоростью струи менее 2,5 м в секунду (P

Поскольку мы были обеспокоены тем, что легочная гипертензия сопряжена со значительным риском смерти, исследование не планировалось как исследование естественной истории. Пациенты и лечащие врачи были проинформированы о результатах эхокардиографии, а пациентам с тяжелой легочной гипертензией (на основании скорости трикуспидальной регургитации не менее 3,0 м в секунду) было предложено лечение, такое как обменное переливание крови. кислород и селективная терапия легочными вазодилататорами в соответствии с протоколом Национального института сердца, легких и крови. Одиннадцать из 17 пациентов со скоростью трикуспидальной регургитации не менее 3,0 м в секунду начали либо интенсивную обменно-трансфузионную программу, либо ингаляционную терапию оксидом азота после того, как была диагностирована легочная гипертензия, и 10 из этих пациентов все еще живы.

Обсуждение

Мы обнаружили, что распространенность легочной гипертензии среди пациентов с серповидно-клеточной анемией составила 32 процента, что согласуется с ранее опубликованными ретроспективными исследованиями. Несмотря на более низкое давление в легочной артерии и более высокий сердечный выброс, чем у пациентов с первичной легочной гипертензией, у пациентов с серповидно-клеточной анемией и легочной гипертензией уровень смертности был значительно выше, чем у пациентов с серповидно-клеточной анемией, у которых не было легочной гипертензии. согласуется с результатами предыдущих ретроспективных исследований. 6,10,11,13 Наши результаты показывают, что неинвазивное измерение скорости трикуспидальной регургитации с помощью эхокардиографии может быть использовано для выявления пациентов с высоким риском смерти и, таким образом, может рассматриваться как прогностический инструмент, аналогичный транскраниальной оценке скорости кровотока в сонной артерии, которая используется для прогнозирования риск инсульта у детей с серповидно-клеточной анемией. 24

Наблюдение за тем, что маркеры гемолиза связаны с легочной гипертензией, обеспечивает связь между серповидно-клеточной анемией и другими хроническими гемолитическими расстройствами и позволяет предположить, что существует отчетливый синдром связанной с гемолизом легочной гипертензии. Например, талассемия - это еще одно хроническое гемолитическое заболевание, связанное с вторичной легочной гипертензией; Распространенность легочной гипертензии среди пациентов с талассемией колеблется от 10 до 93 процентов, в зависимости от исследуемой популяции пациентов. 2,25-28 У пациентов с серповидно-клеточной анемией и талассемией наблюдается хронический гемолиз, который приводит к выбросу гемоглобина в плазму. Гемоглобин плазмы может улавливать оксид азота, а также катализировать образование активных форм кислорода и азота,процессы, которые могут привести к острой и хронической вазоконстрикции легких. 29 Гемолиз может также высвобождать аргиназу из эритроцитов, о чем свидетельствуют недавние сообщения о том, что активность аргиназы может быть увеличена (возможность, которая согласуется с нашими выводами, что отношения аргинин: орнитин были значительно ниже у пациентов, чем у контрольных субъектов) и что биодоступность аргинина и оксид азота снижается у пациентов с серповидно-клеточной анемией. 29-33 Индуцированное гемоглобином удаление оксида азота приводит к усилению транскрипции молекул адгезии, таких как молекула адгезии сосудистых клеток 1 и Е-селектин, и индуцирует экспрессию эндотелина-1, сильнодействующего вазоконстриктора. 33-35 Действительно, уровни эндотелина-1 повышены в плазме пациентов с первичной легочной гипертензией и пациентов с серповидно-клеточной анемией. 36,37 Статистическая связь между легочной гипертензией, систолической системной гипертензией и скоростью гемолиза (связанная с поглощением оксида азота 29) согласуется с предыдущими клиническими наблюдениями о том, что системная гипертензия является фактором риска инсульта и ранней смерти у пациентов с серповидно-клеточной анемией. 38-40

Дополнительные поражения, общие для серповидно-клеточной анемии и талассемии, которые могут привести к дисфункции органов-мишеней и легочной гипертензии, включают отложение железа, цирроз, анемию с высоким сердечным выбросом и аспленизм. Хотя цирроз печени может привести к вторичной легочной гипертензии, цирроз и синтетическая дисфункция печени не были обычным явлением у наших пациентов с легочной гипертензией. Неясно, было ли значительное увеличение щелочной фосфатазы и прямого билирубина у пациентов с легочной гипертензией связано с более тонкой дисфункцией печени или с вторичным эффектом легочной гипертензии и повышенной пассивной гипертонией печени. Отсутствие связи между сердечным выбросом и скоростью трикуспидальной регургитации в нашем исследовании свидетельствует против роли хронической анемии и состояния высокого сердечного выброса.приводит к ремоделированию сосудов и артериопатии. Если бы причиной была сама анемия, можно было бы ожидать найти сообщения о легочной гипертензии, связанной с железодефицитной анемией, наиболее частой причиной анемии в мире.

Мы были удивлены тем, что терапия гидроксимочевиной не была связана с более низкой скоростью трикуспидальной регургитации и что не было значительной связи между уровнем гемоглобина плода или количеством лейкоцитов и скоростью трикуспидальной регургитации; оба являются независимыми маркерами тяжести заболевания и предикторами исхода серповидно-клеточной анемии. 41 Хотя наше исследование не является ни проспективным, ни рандомизированным, оно предполагает, что гидроксимочевина и другие препараты, повышающие экспрессию гемоглобина плода, не могут предотвратить легочную гипертензию. Мы предполагаем, что это может быть объяснено относительно ограниченной индукцией гемоглобина плода, связанной с такой терапией, отсутствием полной пенетрантности фетальных клеток и наличием стойкого гемолиза у большинства наших пациентов.Анализ тенденций полимеризации предполагает, что для устранения внутриклеточной полимеризации и гемолиза потребуются уровни гемоглобина плода более 25 процентов в панцеллюлярном распределении. 42,43 Эта возможность подтверждается наблюдением, что гемоглобин С, который присутствует во всех эритроцитах и ​​снижает скорость гемолиза, был связан со сниженной скоростью трикуспидальной регургитации.

В заключение, легочная гипертензия часто встречается у взрослых с серповидно-клеточной анемией и связана с опасным исходом. Наши результаты подтверждают использование допплерэхокардиографического скрининга у всех взрослых с серповидно-клеточной анемией для выявления группы высокого риска, которая может получить пользу от вмешательства. Срочно необходимы терапевтические испытания кислорода, варфарина, гемотрансфузионных и легочных сосудорасширяющих и ремоделирующих препаратов, чтобы оценить их потенциал в отношении значительного снижения заболеваемости и смертности, связанных с легочной гипертензией в этой популяции.

Финансирование и раскрытие информации

Поддерживается внутренними фондами Клинического центра, Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек и Национального института сердца, легких и крови; Центр исследований проблем здоровья и неравенства в отношении здоровья меньшинств; и Соглашение о совместных исследованиях и разработках с INO Therapeutics (Клинтон, Нью-Джерси).

Мы признательны персоналу респираторной терапии, медсестрам и врачам отделения реанимации и 7 восточного отделения клинического центра Национальных институтов здравоохранения, а также Мэри К. Холл за помощь с протоколом.

Принадлежность к авторам

От отделения реанимации, клинического центра (MTG, MLJ, KM, WAC, JSN, IE, LAH, WCB, FPO), отделения сердечно-сосудистой системы, Национального института сердца, легких и крови (MTG, VS, YS, JFP, IE), а также Лаборатория химической биологии (MTG, ANS) и Отделение молекулярной и клинической гематологии (GPR), Национальный институт диабета, болезней пищеварения и почек, Национальные институты здравоохранения, Бетезда, штат Мэриленд; и Отделение кардиологии Медицинского факультета (BB) и Центр серповидно-клеточных заболеваний (OC) Медицинского колледжа Ховардского университета, Вашингтон, округ Колумбия.

Направляйте запросы на перепечатку доктору Гладвину в Национальные институты здравоохранения, корп. 10, Ком. 7D-43, 10 Center Dr., Bethesda, MD 20892-1662, или по адресу [электронная почта защищена].

Ссылки (43)

1.Коллинз Ф.С., Оррингер Э.П. Легочная гипертензия и легочное сердце при серповидных гемоглобинопатиях. Am J Med 1982; 73: 814-821.

2.Эссопос А., Фармакис Д., Карагиорга М. и др. Поражение сердца при промежуточной талассемии: многоцентровое исследование. Кровь 2001; 97: 3411 - 3416

3.Hayag-Barin JE, Smith RE, Tucker FC Jr. Наследственный сфероцитоз, тромбоцитоз и хроническая легочная эмболия: описание случая и обзор литературы. Am J Hematol 1998; 57: 82 - 84

4.Хеллер П.Г., Гринберг А.Р., Ленсиони М., Молина М.М., Ронкорони А.Дж. Легочная гипертензия при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Сундук 1992; 102: 642 - 643

5.Хак А.К., Гокхале С., Рэмпи Б.А., Адегбойега П., Дуарте А., Салдана М.Дж. Легочная гипертензия при серповидно-клеточной гемоглобинопатии: клинико-патологическое исследование 20 случаев. Хум Патол 2002; 33: 1037 - 1043

6.Кастро О.Л., Хок М., Браун Б.Д. Легочная гипертензия при серповидно-клеточной анемии: результаты катетеризации сердца и выживаемость. Кровь 2002; 101: 1257 - 1261

7.Адедеджи М. О., Сеспедес Дж., Аллен К., Субрамони С., Хьюсон М. Д.. Легочная тромботическая артериопатия у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 1436 - 1441.

8.Норрис С.Л., Джонсон С., Хейвуд Л.Дж. Давление наполнения левого желудочка при серповидно-клеточной анемии. J Assoc Acad Minor Phys 1992; 3: 20 - 23

9.Симмонс Б.Е., Сантанам В., Кастанер А., Рао К.Р., Сачдев Н., Купер Р. Серповидно-клеточная болезнь сердца: результаты двумерного эхо и допплеровского ультразвукового исследования в сердцах взрослых пациентов с серповидно-клеточной анемией. Arch Intern Med 1988; 148: 1526 - 1528.

10.Ван Энк А., Висшерс Г., Янсен В., Статиус ван Эпс Л. В.. Смерть матери из-за хронической серповидно-клеточной болезни легких. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 162 - 163

11.Саттон Л. Л., Кастро О., Кросс Д. Д., Спенсер Дж. Э., Льюис Дж. Ф. Легочная гипертензия при серповидно-клеточной анемии. Am J Cardiol 1994; 74: 626 - 628.

12.Кастро О. Системная жировая эмболия и легочная гипертензия при серповидно-клеточной анемии. Гематол Онкол Клин Норт Ам 1996; 10: 1289 - 1303

13.Powars D, Weidman JA, Odom-Maryon T., Niland JC, Johnson C. Серповидно-клеточная хроническая болезнь легких: предшествующая заболеваемость и риск легочной недостаточности. Медицина (Балтимор) 1988; 67: 66 - 76

14.Escoffery CT, Shirley SE. Причины внезапной естественной смерти на Ямайке: судебно-медицинское вскрытие (коронер), проведенное Университетской больницей Вест-Индии. Судебная медицина Int 2002; 129: 116 - 121

15.Liesner RJ, Vandenberghe EA. Внезапная смерть при серповидно-клеточной анемии. JR Soc Med 1993; 86: 484 - 485.

16.Шиллер Н.Б., Шах П.М., Кроуфорд М. и др. Рекомендации по количественному определению левого желудочка с помощью двумерной эхокардиографии. J Am Soc Echocardiogr 1989; 2: 358 - 367

17.Эплтон С. П., Дженсен Дж. Л., Хатл Л. К., О Дж. К. Допплеровская оценка диастолической функции левого и правого желудочков: техническое руководство для получения оптимальных записей скорости потока. J Am Soc Echocardiogr 1997; 10: 271 - 292

18.Чопра Х.К., Нанда NC, Фан П. и др. Может ли двумерная эхокардиография и цветное доплеровское картирование потока выявить необходимость восстановления трикуспидального клапана? Дж. Ам Колл Кардиол 1989; 14: 1266 - 1274

19.Льюис Дж. Ф., Куо Л. К., Нельсон Дж. Г., Лимахер М. С., Хинонес М. А.. Определение ударного объема и сердечного выброса с помощью импульсной допплеровской эхокардиографии: клиническая проверка двух новых методов с использованием апикального окна. Тираж 1984; 70: 425 - 431

20.Хинонес М.А., Отто С.М., Стоддард М., Ваггонер А., Зогби В.А. Рекомендации по количественной оценке допплеровской эхокардиографии: отчет Целевой группы по допплеровской оценке Комитета по номенклатуре и стандартам Американского общества эхокардиографии. J Am Soc Echocardiogr 2002; 15: 167 - 184

21.Бергер М., Хаймовиц А., Ван Тош А., Бердофф Р. Л., Голдберг Э. Количественная оценка легочной гипертензии у пациентов с трикуспидальной регургитацией с использованием непрерывного ультразвукового допплера. Дж. Ам Колл Кардиол 1985; 6: 359 - 365

22.Кирхер Б.Дж., Химельман РБ, Шиллер Н.Б. Неинвазивная оценка давления в правом предсердии по инспираторному коллапсу нижней полой вены. Am J Cardiol 1990; 66: 493 - 496.

23.Рубин LJ. Первичная легочная гипертензия. N Engl J Med 1997; 336: 111 - 117

24.Адамс Р.Дж., Маккай В.К., Хсу Л. и др. Профилактика первого инсульта путем переливания крови у детей с серповидно-клеточной анемией и аномальными результатами транскраниальной допплерографии. N Engl J Med 1998; 339: 5 - 11

25.Du ZD, Roguin N, Milgram E, Saab K, Koren A. Легочная гипертензия у пациентов с большой талассемией. Am Heart J 1997; 134: 532 - 537.

26.Хахалис Г., Манолис А.С., Апостолопулос Д., Алексопулос Д., Вагенакис А.Г., Зумбос, Северная Каролина. Кардиомиопатия правого желудочка при большой бета-талассемии. Eur Heart J 2002; 23: 147 - 156

27.Derchi G, Fonti A, Forni GL, et al. Легочная гипертензия у больных большой талассемией. Am Heart J 1999; 138: 384 - 384.

28.Grisaru D, Rachmilewitz EA, Mosseri M, et al. Сердечно-легочная оценка при большой бета-талассемии. Сундук 1990; 98: 1138 - 1142

29.Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, et al. Бесклеточный гемоглобин ограничивает биодоступность оксида азота при серповидно-клеточной анемии. Нат Мед 2002; 8: 1383 - 1389

30.Моррис ЧР, Кайперс Ф.А., Ларкин С, Вичинский Е.П., Стили Л.А. Особенности аргинина и оксида азота у пациентов с серповидно-клеточной анемией с вазоокклюзионным кризом и острым грудным синдромом. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 515 - 520.

31.Моррис Ч. Р., Моррис С. М. мл., Хагар В. и др. Аргининовая терапия: новое средство лечения легочной гипертензии при серповидно-клеточной анемии? Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 63 - 69

32.Аслан М., Райан Т.М., Адлер Б. и др. Угнетение кислородными радикалами зависимой от оксида азота функции сосудов при серповидно-клеточной анемии. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 15215 - 15220

33.Гладвин М. Т., Шехтер А. Н., Огнибене Ф. П. и др. Дивергентная биодоступность оксида азота у мужчин и женщин с серповидно-клеточной анемией. Циркуляция 2003; 107: 271 - 278

34.Де Катерина Р., Либби П., Пэн Х. Б. и др. Оксид азота снижает вызванную цитокинами активацию эндотелия: оксид азота избирательно снижает эндотелиальную экспрессию молекул адгезии и провоспалительных цитокинов. Дж. Клин Инвест 1995; 96: 60 - 68

35.Лин Дж., Макдональд Р.Л., Мартон Л.С., Ковальчук А., Соленски Н.Дж., Вейр Б.К. Гемоглобин увеличивает содержание эндотелина-1 в эндотелиальных клетках за счет уменьшения оксида азота. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280: 824-830.

36.Хаммерман С.И., Курембанас С., Конка Т.Дж., Туччи М., Брауэр М., Фарбер Х.В. Продукция эндотелина-1 при остром грудном синдроме при серповидно-клеточной анемии. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 280 - 285

37.Rybicki AC, Benjamin LJ. Повышенный уровень эндотелина-1 в плазме пациентов с серповидно-клеточной анемией. Кровь 1998; 92: 2594 - 2596

38.Роджерс Г.П., Уокер Е.К., Подгор М.Дж. Является ли «относительная» гипертензия фактором риска вазоокклюзионных осложнений серповидно-клеточной анемии? Am J Med Sci 1993; 305: 150 - 156.

39.Pegelow CH, Colangelo L, Steinberg M, et al. Естественная история артериального давления при серповидно-клеточной анемии: риски инсульта и смерти, связанные с относительной гипертензией при серповидно-клеточной анемии. Am J Med 1997; 102: 171 - 177.

40.Охене-Фремпонг К., Вайнер С.Дж., Слипер Л.А. и др. Цереброваскулярные нарушения при серповидно-клеточной анемии: частота и факторы риска. Кровь 1998; 91: 288 - 294

41.Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF и др. Смертность при серповидно-клеточной анемии: продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med 1994; 330: 1639 - 1644.

42.Atweh GF, Schechter AN. Фармакологическая индукция гемоглобина плода: повышение терапевтической планки при серповидно-клеточной анемии. Curr Opin Hematol 2001; 8: 123 - 130

43.Ногучи К. Т., Роджерс Г. П., Сержант Г., Шехтер А. Н.. Уровни гемоглобина плода, необходимые для лечения серповидно-клеточной анемии. N Engl J Med 1988; 318: 96 - 99