Слово мутация относится к изменению генетического кода животного. Фраза «мутация 1 множественной лекарственной устойчивости (MDR1)» относится к конкретной мутации, которая может возникать в гене, известном как ген MDR1, также известном как ген ABCB1.

->->Многие пастушьи породы (чаще всего колли и австралийские овчарки) имеют мутацию в гене MDR1, которая делает их более чувствительными к негативным эффектам определенных лекарств. Эти препараты включают несколько противопаразитарных средств (при применении в высоких дозах), противодиарейный препарат лоперамид (Имодиум®) и несколько противоопухолевых препаратов. Собаки с мутациями MDR1 будут демонстрировать отрицательные эффекты от этих препаратов в дозах, которые легко переносятся собаками без мутации.

Почему ген MDR1 называют геном множественной лекарственной устойчивости , если он действительно делает животных более чувствительными к лекарству?

Ген MDR1 кодирует продукцию белка, известного как р-гликопротеин. Этот белок был первоначально обнаружен в раковых клетках. В ходе исследований было обнаружено, что некоторые линии раковых клеток устойчивы к химиотерапии, которая эффективна против других раковых клеток. Дальнейшие испытания показали, что эти устойчивые клеточные линии содержат белок, называемый p-гликопротеином, который находится на клеточной мембране этих раковых клеток и выкачивает химиотерапевтические препараты из клетки. Таким образом, p-гликопротеин помогает раковым клеткам противостоять воздействию химиотерапевтических препаратов.

Со временем было обнаружено, что даже нормальные здоровые клетки содержат р-гликопротеин. Этот белок действует как насос в нормальных клетках, так же как и в раковых, помогая выводить химические вещества и возможные токсины из клетки. Р-гликопротеин играет особенно важную роль в гематоэнцефалическом барьере, который помогает удерживать лекарства и химические вещества из кровотока от попадания в мозг.

У животных с двумя функциональными копиями гена MDR1 нормальная система p-гликопротеина помогает сделать животных более устойчивыми к действию обычных лекарств. Фактически, было показано, что животным с двумя функциональными копиями гена MDR1 требуются более высокие уровни противосудорожных препаратов, чем животным с одной или двумя мутированными копиями гена.

Однако у животных с двумя мутированными копиями гена MDR1 вырабатываемый р-гликопротеин является ненормальным. Без функциональной системы p-гликопротеина лекарства могут достигать более высоких уровней в клетке, и поэтому эти собаки более чувствительны к определенным лекарствам.

Чем отличаются эффекты лекарств у животных с мутацией MDR1?

Мутация лекарства MDR1 демонстрирует свои наиболее значительные эффекты на уровне гематоэнцефалического барьера. Термин «гематоэнцефалический барьер» используется для описания механизма фильтрации, который предотвращает попадание определенных переносимых с кровью веществ в ткань мозга. У собак с мутацией MDR1 дефектные р-гликопротеины позволяют более высоким уровням лекарств проникать в мозг, что усиливает неврологические эффекты некоторых лекарств.

Ивермектин и другие родственные препараты (милбемицин, селамектин) обычно используются для профилактики и лечения паразитов. Они являются обычными компонентами большинства средств профилактики сердечных гельминтов у собак. В низких дозах, таких как те, которые используются для профилактики сердечных гельминтов, ивермектин безопасен даже для собак с мутацией MDR1. Однако в высоких дозах, таких как те, которые используются при лечении паразитов, таких как демодекозная чесотка, ивермектин может вызывать неврологические эффекты у собак с мутацией MDR1.

Лоперамид (Имодиум®) - еще один препарат с потенциальными неврологическими эффектами у собак с мутацией MDR1. Этот препарат не влияет на мозг большинства собак из-за способности р-гликопротеина выкачивать лекарство из мозга. Однако собаки с мутацией MDR1 могут испытывать неврологические эффекты от лоперамида.

Седативные средства, такие как те, которые обычно назначаются как компоненты сбалансированного протокола анестезии (ацепромазин, буторфанол), также могут проявлять более сильные эффекты у собак с мутацией MDR1. Это очень тонкая разница в степени седативного действия и продолжительности седативного действия. Эти собаки все еще могут безопасно получать обычные анестетики; однако ветеринары могут выбрать более низкие дозы для собак, у которых есть подозрение или известно, что они обладают мутацией MDR1.

Химиотерапевтические препараты также могут вызывать более серьезные побочные эффекты у собак с мутацией MDR1. Эти эффекты могут включать желудочно-кишечную токсичность и угнетение костного мозга даже при низких дозах.

Как у собаки развивается мутация MDR1?

Мутация MDR1 включает делецию четырех пар оснований в генетическом коде собаки. Эта делеция приводит к тому, что белок, кодируемый этим геном, p-гликопротеин, становится аномально коротким.

Каждая собака наследует две копии гена MDR1 - по одной от каждого родителя. Если собака наследует дефектную копию гена от каждого родителя, отсутствие нормальной продукции р-гликопротеина приведет к наблюдаемым эффектам мутации MDR1. Собаки, унаследовавшие только один аномальный ген MDR1, также могут проявлять легкие эффекты, хотя они будут менее серьезными, чем у собаки, получившей две аномальные копии гена.

Какова вероятность того, что моя собака подвержена мутации MDR1?

Мутация MDR1 чаще всего встречается у пастушьих пород. Последствия мутации различаются по степени тяжести, в зависимости от того, несет ли собака одну или две копии мутации.

По оценкам, этой мутацией подвержено около 75% чистокровных колли. У австралийских овчарок заболеваемость немного ниже, и только 50% в той или иной степени поражены. Собаки смешанных пород пастушьего происхождения с вероятностью 35% несут одну или несколько мутировавших копий гена, в то время как затронуты только 10% шелти. Другие пастушьи породы, в том числе бордер-колли, английские овчарки, немецкие овчарки и староанглийские овчарки, имеют менее 5% шансов иметь дефектную копию гена MDR1.

Как я могу узнать, есть ли у моей собаки мутация MDR1?

Существует коммерчески доступный тест, который оценивает образцы крови или мазок из щеки на наличие мутации MDR1. Спросите своего ветеринара об этом тесте, если ваша собака является пастушьей породой или вы подозреваете возможность мутации MDR1.