НОРД благодарит Майкла Б. Джордана, доктора медицины, Отделение трансплантации костного мозга и иммунодефицита, Центр передового опыта HLH, Детскую больницу Цинциннати, и команду Одри за помощь в подготовке этого отчета.

Синонимы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

  • гемофагоцитарный синдром
  • HLH

Подразделения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

  • семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FHL)
  • семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • синдром активации макрофагов

Обсуждение

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) - редкое, опасное для жизни состояние, вызванное сверхактивной аномальной реакцией иммунной системы. Иммунная система - это естественная система защиты организма от чужеродных или вторгающихся организмов или веществ. Иммунная система - это сложная сеть клеток, тканей, органов и белков, которые работают вместе, чтобы поддерживать здоровье тела. При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе иммунная система реагирует на стимул или «спусковой механизм», часто на инфекцию, но реакция неэффективна и ненормальна. Эта неэффективная, ненормальная реакция вызывает множество признаков и симптомов, которые, если их не лечить, потенциально могут стать опасными для жизни. Некоторые пораженные люди могут иметь генетическую предрасположенность к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Это называется первичной или семейной формой. У других людейрасстройство возникает спорадически, обычно при наличии предрасполагающего состояния или расстройства. Это известно как вторичная форма. Вторичные формы встречаются чаще, чем семейные. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего поражает младенцев от рождения до 18 месяцев, но может поражать людей любого возраста. Ранняя диагностика и быстрое лечение очень важны.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) - это состояние, у которого есть разные причины. Есть несколько названий, используемых для описания этого состояния. Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FHL) относится к генетическим формам, которые вызваны аномальным вариантом гена. По состоянию на апрель 2018 года в качестве причин были идентифицированы аномалии нескольких генов. Синдром активации макрофагов (MAS) - это термин, используемый для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, который возникает у людей с аутоиммунным или аутовоспалительным заболеванием. Это разновидность вторичного ГЛГ. Заболевания, наиболее часто связанные с MAS, - это ювенильный системный артрит, болезнь Стилла, возникающая у взрослых, и системная красная волчанка.

Признаки и симптомы

Начало и тяжесть гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза могут сильно различаться от одного человека к другому. Развивающиеся специфические симптомы также могут сильно различаться, хотя состояние часто вызывает поражение нескольких органов. Как правило, у пораженных людей развивается лихорадка, сыпь, аномально большая печень (гепатомегалия) и аномально большая селезенка (спленомегалия). Лихорадка может быть продолжительной и стойкой, часто без ответа на антибиотики. Иногда лимфатические узлы также аномально большие (лимфаденопатия). Лимфатические узлы являются частью лимфатической системы, циркулирующей сети сосудов, протоков и узлов, которые фильтруют и распределяют определенные богатые белком (лимфатические) и кровяные клетки по всему телу. Лимфатические узлы - это небольшие структуры, расположенные группами по всему телу, которые помогают фильтровать или выводить из организма вредные вещества.

Эти начальные признаки и симптомы описываются как неспецифические. Это означает, что эти признаки и симптомы являются общими для многих других заболеваний или состояний, что может затруднить постановку правильного диагноза.

У больных также может быть низкий уровень циркулирующих эритроцитов (анемия) и низкий уровень циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Красные кровяные тельца доставляют кислород в организм, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки, останавливающие кровотечение. Люди с анемией могут испытывать усталость, повышенную потребность во сне, слабость, головокружение, головокружение, раздражительность, головные боли, бледность кожи, затрудненное дыхание (одышку) и сердечные симптомы. Люди с тромбоцитопенией более восприимчивы к чрезмерным синякам после минимальной травмы и к спонтанному кровотечению из слизистых оболочек, особенно из десен и носа.

У некоторых пострадавших могут развиться неврологические симптомы, включая судороги, изменения психического статуса и раздражительность, паралич (паралич) определенных черепных нервов и проблемы с координацией произвольных движений (атаксия). У больных есть риск развития синдрома задней обратимой энцефалопатии, который вызывает быстрое появление головных болей, изменение сознания, судороги и нарушения зрения. Неврологические проблемы чаще всего возникают при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.

Дополнительные симптомы могут возникать в зависимости от конкретной системы органов человека. Эти симптомы могут включать значительные проблемы с дыханием (дисфункция легких), серьезное низкое кровяное давление (гипотония), воспаление печени (гепатит), дисфункция почек, пожелтение кожи и белков глаз (желтуха), отек из-за скопления жидкости (отек). , вздутие живота из-за скопления жидкости (асцит) и различные кожные проблемы, включая распространенное покраснение кожи из-за воспаления (эритродермия), сыпь, пятна крови (пурпура) и крошечные пятна на коже (петехии).

Причины

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в целом подразделяется на первичную и вторичную (приобретенную) формы. Состояние возникает в результате неэффективной, ненормальной реакции иммунной системы на стимул или «спусковой крючок». Основные механизмы, вызывающие развитие признаков и симптомов, сложны. Наблюдается перепроизводство и гиперактивность клеток иммунной системы, называемых гистиоцитами и Т-клетками. Это типы лейкоцитов, которые являются первичной клеткой иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией.

Гистиоциты (также называемые макрофагами) - это большие фагоцитарные клетки, которые обычно играют роль в реакции на инфекцию и травму. Фагоцитарная клетка - это любая клетка-мусорщик, которая поглощает и уничтожает вторгшиеся микроорганизмы или клеточный мусор. Макрофаги также секретируют цитокины, которые представляют собой белки, которые стимулируют или ингибируют другие клетки иммунной системы и способствуют воспалению в ответ на болезнь. Чрезмерное производство цитокинов в конечном итоге приведет к серьезному повреждению тканей. Макрофаги также могут по ошибке поглощать и разрушать здоровые ткани, включая здоровые клетки крови, что называется гемофагоцитозом. Цитотоксические лимфоциты, в состав которых входят Т-клетки и естественные клетки-киллеры, не функционируют должным образом. Эти клетки устраняют другие клетки, которые повреждены, подвержены стрессу или инфицированы. В HLH,цитотоксические лимфоциты не могут устранить активированные макрофаги, что позволяет им ненормально накапливаться в органах и тканях тела, что дополнительно активирует этот неэффективный иммунный ответ. Эти нарушения иммунной системы вызывают чрезмерное воспаление и разрушение тканей, которое характеризует это состояние.

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Первичная форма связана с аномальными вариантами определенных генов. Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют важную роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным, отсутствовать или продуцироваться в избытке. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов тела.

Было идентифицировано по крайней мере четыре различных гена, которые приводят к генетической предрасположенности к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Генетическая предрасположенность означает, что у человека есть ген или гены определенного расстройства, но расстройство не разовьется, если другие факторы не помогут спровоцировать расстройство. Четыре гена - это PRF1 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 2 типа), UNC13D (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 3 типа), STX11 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 4 типа и STXBP2 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 1 типа). быть идентифицированным.

Эти гены производят белки, которые играют важную роль в иммунной системе. Они играют роль в отключении или уничтожении активированных иммунных клеток, когда они больше не нужны. Из-за вариаций (мутаций) этих генов гены не производят достаточного количества или не производят неэффективные версии этих белков. В результате активированные иммунные клетки, которые обычно должны быть отключены или уничтожены, сохраняются и продолжают работать, в конечном итоге повреждая здоровые клетки и ткани.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Нарушения, унаследованные по рецессивному типу, возникают, когда человек наследует один и тот же вариантный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У некоторых людей могут быть разные варианты, влияющие на каждую копию одного из генов заболевания (сложные гетерозиготы), в то время как у других людей может быть дигенное наследование. Дигенное наследование означает, что у них есть аномальный вариант в двух разных генах, которые, как известно, связаны с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

У некоторых больных гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является частью более широкого генетического заболевания. Эти расстройства включают синдром Гриселли типа 2, синдром Чедиака-Хигаши, Х-связанное лимфопролиферативное заболевание, болезнь XMEN, дефицит индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы, дефицит CD27, синдром Германского-Пудлака, непереносимость лизинурического белка и хроническую гранулематозную болезнь. У некоторых людей гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть единственной клинической проблемой, которая проявляется у людей с этими заболеваниями. (Для получения дополнительной информации выберите название конкретного заболевания в качестве поискового запроса в базе данных редких заболеваний.)

Вторичный

гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. У лиц с вторичным (или приобретенным) гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом заболевание развивается из-за повышенного патологического ответа иммунной системы, возникающего по неизвестным причинам. Семейный анамнез заболевания отсутствует, и невозможно идентифицировать какие-либо известные генетические факторы. Состояния, которые могут привести к вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, включают вирусные инфекции, особенно вирус Эпштейна-Барра, другие инфекции, включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, ослабленную или подавленную иммунную систему, аутоиммунные заболевания, аутовоспалительные заболевания, ревматологические заболевания, такие как ювенильный идиопатический артрит, метаболические нарушения. и рак, такой как неходжкинская лимфома.

Точный способ, которым эти предрасполагающие состояния вызывают признаки и симптомы, и, в частности, как они вызывают неэффективный, аномальный иммунный ответ при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, полностью не изучены.

Затронутые группы населения

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего поражает младенцев и детей младшего возраста, но может поражать людей любого возраста. Он поражает мальчиков и девочек в равной степени. У взрослых мужчин несколько чаще, чем женщин. Точная частота и распространенность неизвестны. Редкие расстройства часто неправильно диагностируются или не диагностируются, что затрудняет определение истинной частоты среди населения в целом. Около 25% людей с этим заболеванием имеют семейную форму.

Связанные расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, и может быть важно отличить эти нарушения от него.

Есть много различных состояний, которые могут иметь признаки и симптомы, подобные тем, которые наблюдаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. К ним относятся синдром ДиДжорджи, болезнь Кавасаки, туберкулез, лейшманиоз, синдром полиорганной недостаточности, энцефалит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, тромботическая тромбоцитопения пурпура и гемолитико-уремический синдром. Заболевания печени и некоторые инфекции также могут напоминать гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. (Для получения дополнительной информации об этих заболеваниях выберите название конкретного заболевания в качестве поискового запроса в базе данных редких заболеваний.)

Диагностика

Диагноз основывается на выявлении характерных симптомов, подробном анамнезе пациента, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах. Были опубликованы рекомендации, в которых подробно описаны критерии, необходимые для диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Если присутствуют пять из следующих восьми симптомов, можно поставить клинический диагноз. Эти восемь симптомов - лихорадка; аномально большая селезенка (спленомегалия); низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов (цитопения); аномально высокий уровень жира, называемого триглицеридом, в крови (гипертриглицеридемия) или низкий уровень определенного белка свертывания крови (гипофибриногенемия); разрушение клеток крови макрофагами (гемофагоцитоз) в костном мозге; низкая или отсутствующая активность естественных клеток-киллеров;аномально высокий уровень в крови белка, связывающегося с железом (ферритинемия); и повышенный уровень растворимого рецептора интерлейкина-2 (sCD25), специализированного белка, который накапливается в крови при стимуляции иммунной системы.

Поскольку симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза неспецифичны, больные люди часто могли пережить длительное заболевание и быть госпитализированы до постановки диагноза.

Клиническое обследование и обследование

Врачи могут назначитьанализы крови для определения общегоколичества кровяных телец, которые позволят измерить уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Анализы крови также могут выявить аномально высокий уровень ферритина или аномально высокий уровень триглицеридов. Врачи также могут использовать анализы крови для поиска признаков инфекции в крови и проводить тесты, чтобы определить, насколько хорошо кровь свертывается (исследования свертывания крови). Врачи также могут назначить тесты, которые могут оценить здоровье и функцию печени.

Иногда можно провести биопсию костного мозга (хирургическое удаление и микроскопическое исследование образца ткани) и изучить ее на предмет признаков гемофагоцитоза, признаков инфекции или инфекционных организмов, а также скопления макрофагов.

Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у некоторых людей. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаруживать мутации в одном из четырех конкретных генов, которые, как известно, вызывают семейные формы этого расстройства, но доступно только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.

Стандартные методы лечения

Лечение

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатры, специалисты по диагностике и лечению заболеваний крови (гематологи), специалисты по диагностике и лечению рака (онкологи), специалисты по диагностике и лечению заболеваний иммунной системы (иммунологи), генетики (для семейных форм), социальные работники и другие специалисты здравоохранения могут нужно систематически и всесторонне планировать лечение. Психосоциальная поддержка также важна для всей семьи. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей.

Конкретные терапевтические процедуры и вмешательства могут варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как основная причина; наличие или отсутствие определенных симптомов; общая тяжесть симптомов и расстройства; возраст и общее состояние здоровья человека; и / или другие элементы. Решения относительно использования конкретных схем приема лекарств и / или других методов лечения должны приниматься врачами и другими членами медицинской бригады после тщательной консультации с пациентом, исходя из специфики его или ее случая; подробное обсуждение потенциальных преимуществ и рисков, включая возможные побочные и долгосрочные эффекты; предпочтения пациентов; и другие соответствующие факторы.

Пострадавшие люди, общее состояние здоровья которых достаточно крепкое, могут пройти курс лечения основного заболевания, например, лекарства для лечения основной инфекции или соответствующее лечение аутоиммунных заболеваний или рака. Лечение основного заболевания может устранить «спусковой крючок», который привел к ненормальному ответу иммунной системы.

Пострадавшие, состояние здоровья которых ухудшается, требуют немедленного лечения, специфичного для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. В 1994 году Общество гистиоцитов опубликовало рекомендации по лечению этого заболевания (HLA-94). Также были опубликованы исследования 2004 года (HLA-2004), которые немного отличались.

Эти схемы лечения включают химиотерапию и препараты, подавляющие активность иммунной системы (иммунодепрессанты). Они нацелены и разрушают гиперактивные клетки иммунной системы и уменьшают опасное для жизни воспаление, которое характерно для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

После первоначального лечения, которое длится около 8 недель, больных постепенно переводят с приема других лекарств. Если пораженные люди плохо отреагировали на это лечение, может быть рекомендована трансплантация аллогенных стволовых клеток. Это лечение также рекомендуется людям с аномальным вариантом известного гена HLH, поражением центральной нервной системы и раком крови (гематологическое злокачественное новообразование), которое не поддается лечению.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток - это процедура, при которой стволовые клетки от пораженного человека заменяются стволовыми клетками от подходящего здорового донора. Стволовые клетки - это особые клетки, обнаруженные в костном мозге, которые производят различные типы клеток крови (например, красные кровяные тельца, лейкоциты, тромбоциты).

Больные проходят высокие дозы химиотерапии или облучения, чтобы уничтожить стволовые клетки. Затем стволовые клетки заменяются клетками донора. Трансплантация аллогенных стволовых клеток - это процедура с высоким риском и потенциальными побочными эффектами.

Некоторым больным может потребоваться переливание крови, потому что у них низкий уровень циркулирующих эритроцитов или тромбоцитов. Некоторые врачи могут рекомендовать антибиотики для предотвращения развития инфекции (профилактическая терапия).

В 2018 году Гамифант (эмапалумаб) был одобрен для лечения детей и взрослых пациентов с первичным HLH, которые имеют рефрактерное, рецидивирующее или прогрессирующее заболевание или не могут переносить традиционную терапию HLH. Гамифант будет продавать Соби.

Исследовательские методы лечения

Исследователи изучают различные препараты и комбинации препаратов для лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Некоторые препараты, включая алемтузумаб, инфликсимаб, анакинру, руксолитиниб и другие препараты, показали себя многообещающими в качестве терапии спасения. Спасательная терапия - это лекарственная или комбинированная лекарственная терапия, которая используется, когда стандартные или предпочтительные лекарственные средства неэффективны. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить долгосрочную безопасность и эффективность этих препаратов в качестве потенциальных методов лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

Информация о текущих клинических исследованиях размещена в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/. Все исследования, финансируемые правительством США, а некоторые исследования поддерживаются частным сектором, размещены на этом правительственном веб-сайте.

Для получения информации о клинических испытаниях, проводимых в Клиническом центре NIH в Бетесде, штат Мэриленд, свяжитесь с отделом приема пациентов NIH:

Бесплатный номер: (800) 411-1222 Телетайп

: (866) 411-1010

Электронная почта: [электронная почта защищена]

Для получения информации о клинических испытаниях, спонсируемых частными источниками, обращайтесь:

http://www.centerwatch.com/

Для получения информации о клинических испытаниях, проводимых в Европе, обращайтесь:

https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Организации-члены NORD

    • 332 Северный Бродвей
    • Питман, Нью-Джерси 08071
    • Телефон: (856) 589-6606
    • Бесплатно: (800) 548-2758
    • Электронная почта: [электронная почта защищена]
    • Сайт: http://www.histio.org

    Другие организации

      • А / я 8126
      • Гейтерсбург, Мэриленд 20898-8126
      • Телефон: (301) 251-4925
      • Бесплатно: (888) 205-2311
      • Сайт: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
      • Box 29095
      • Оканаган Миссия RPO
      • Келоан, Британская Колумбия, V1W 4A7 Канада
      • Телефон: (250) 764-6104
      • Электронная почта: [электронная почта защищена]
      • Сайт: http://www.histiocytosis.ca/
      • А / я 30105
      • Бетесда, Мэриленд 20892-0105
      • Телефон: (301) 592-8573
      • Электронная почта: [электронная почта защищена]
      • Сайт: http://www.nhlbi.nih.gov/

      использованная литература

      СТАТЬИ

      ЖУРНАЛА Зандвакили И., Конбой С.Б., Айед А.О., Кэткарт-Рэйк Э.Дж., Теффери А. Руксолитиниб как средство первой линии при вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе: второй опыт. Am J Hematol. 2018; 93: E123-E125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29417621

      Чинн И.К., Экштейн О.С., Пекхэм-Грегори Е.К. и др. Генетическое и механистическое разнообразие гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у детей. Кровь. 2018; [Epub перед печатью]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29632024

      Дэвер Н., Макклейн К., Аллен С.Е. и др. Консенсусный обзор гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, у взрослых. Рак. 2017; 123: 3229-3240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28621800

      Sepulveda FE, de Saint Basile G. Гемофагоцитарный синдром: первичные формы и предрасполагающие условия. Curr Opin Immunol. 2017; 49: 20-26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28866302

      Lovisari F, Terzi V, Lippi MG, Brioschi PR, Fumagalli R. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, осложненный полиорганной недостаточностью: описание случая. Медицина (Балтимор). 2017; 96: e9198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29390336

      Исии Э. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей: патогенез и лечение. Фронт Педиатр. 2016; 4: 47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27242976

      Янка Г.Е., Лемберг К. Гемофагоцитарные синдромы - обновленная информация. Blood Rev.2014; 28: 135-142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24792320

      Джордан МБ, Аллен С.Е., Вайцман С., Филипович А.Х., Макклейн К.Л. Как лечить гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Кровь. 2011; 118: 4041-4052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3204727/

      Хентер Дж. И., Хорн А., Арико М. и др. HLH-2004: диагностические и терапевтические рекомендации при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Педиатр Рак крови. 2007; 124-131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16937360/

      ИНТЕРНЕТ

      McClain KL. Клиника и диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. UpToDate, Inc., 2017 г. 20 июня. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis По состоянию на 5 апреля 2018 г.

      McClain KL. Лечение и прогноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. UpToDate, Inc., 2017 г. 20 июня. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis По состоянию на 5 апреля 2018 г.

      Цинциннати Детский. Что такое HLH? Доступно по адресу: https://www.cincinnatichildrens.org/service/h/hlh/about По состоянию на 22 апреля 2018 г.

      Годы публикации

      Информация в базе данных редких заболеваний NORD предназначена только для образовательных целей и не предназначена для замены рекомендаций врача или другого квалифицированного медицинского специалиста.

      Содержание веб-сайта и баз данных Национальной организации по редким заболеваниям (NORD) защищено авторским правом и не может быть воспроизведено, скопировано, загружено или распространено каким-либо образом в коммерческих или общественных целях без предварительного письменного разрешения и одобрения NORD. . Физические лица могут распечатать одну бумажную копию отдельного заболевания для личного использования при условии, что содержание не изменено и включает авторские права NORD.

      Национальная организация по редким заболеваниям (NORD)

      55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100