Связанный с деносумабом остеонекроз челюсти со спонтанным некрозом мягкого неба: отчет об опасном для жизни случае

1 Онкология полости рта и шеи / микрососудистая хирургия, Отделение челюстно-лицевой хирургии и Отделение отоларингологии, Больница Джона Х. Строгера, младшего округа Кук, 1900 W. Polk Street, Suite 612, Chicago, IL 60611, США

Джейми Харгетт

2 Медицинский центр Университета Миссисипи, 2500 North State Street, Джексон, MS 39216, США

Мэтью Лоеб

3 Продвинутая общая стоматология, Медицинский центр Университета Миссисипи, 2500 North State Street, Джексон, MS 39216, США

Джеффри Браун

4 Отделение челюстно-лицевой хирургии, Медицинский центр Университета Миссисипи, 2500 North State Street, Джексон, MS 39216, США

Рональд Калосс

5 Отделение челюстно-лицевой хирургии и патологии, Медицинский центр Университета Миссисипи, 2500 North State Street, Джексон, MS 39216, США

Абстрактный

Бисфосфонаты в течение многих лет использовались для лечения пациентов с отдаленными костными метастазами и для профилактики остеопороза. Одним из основных побочных эффектов этих препаратов является развитие остеонекроза челюсти, связанного с бисфосфонатами (BRONJ), у небольшой группы пациентов. В надежде избежать этого побочного эффекта был введен новый класс лекарств с более коротким периодом полураспада, известный как активатор рецепторов ингибиторов ядерного фактора каппа-B-лиганда (RANKL). Однако также были зарегистрированы сообщения об остеонекрозе челюсти после применения ингибиторов RANKL. Мы сообщаем о пациенте, у которого развился опасный для жизни остеонекроз челюсти с сепсисом вскоре после перехода с бисфосфоната на ингибитор RANKL для лечения остеопороза.У этого пациента развилось несколько дефектов мягких тканей, включая спонтанный некроз мягкого неба. Насколько нам известно, это первое описание данной презентации.

1. Введение

Бисфосфонаты (БП) значительно улучшили качество жизни пациентов, страдающих от метастазов в скелете, например, рака простаты, рака груди и множественной миеломы [1]. БП также используются в более низких дозах для лечения остеопороза, доступны как пероральные, так и внутривенные формы [1–3]. Эти препараты прописывались более 40 лет, и со временем их фармакокинетика стала более понятной [4]. Они имеют большое сродство к скелету и показали преимущественное связывание с костями, что, по-видимому, способствует очень медленной скорости их выведения из организма, часто сохраняющейся в кости через несколько лет после прекращения терапии АД [5].Одним из основных побочных эффектов длительного использования БП является хорошо задокументированный феномен, известный как остеонекроз челюсти, связанный с бисфосфонатами (BRONJ). Диагноз BRONJ ставится, когда область обнаженной некротической кости сохраняется более восьми недель у пациентов с текущим или предыдущим анамнезом использования BP без лучевой терапии [1, 5, 6]. Это осложнение вызывается инвазивными стоматологическими процедурами, такими как удаление, в 75–86% случаев. Заболеваемость BRONJ составляет около 0,7–6,7% для пациентов, получающих лечение от рака, и 0,04–0,2% для пациентов, получающих лечение от остеопороза [1, 7, 8]. Хотя точный механизм, с помощью которого возникает BRONJ, до сих пор полностью не изучен, похоже, что влияние BP на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани является ответственной.Диагноз BRONJ ставится, когда область обнаженной некротической кости сохраняется более восьми недель у пациентов с текущим или предыдущим анамнезом использования BP без лучевой терапии [1, 5, 6]. Это осложнение вызывается инвазивными стоматологическими процедурами, такими как удаление, в 75–86% случаев. Сообщается, что частота BRONJ составляет около 0,7–6,7% для пациентов, получающих лечение от рака, и 0,04–0,2% для пациентов, получающих лечение от остеопороза [1, 7, 8]. Хотя точный механизм возникновения BRONJ до сих пор полностью не изучен, похоже, что влияние BP на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани является ответственной.Диагноз BRONJ ставится, когда область обнаженной некротизированной кости сохраняется более восьми недель у пациентов с текущим или предыдущим анамнезом использования BP без лучевой терапии в анамнезе [1, 5, 6]. Это осложнение вызывается инвазивными стоматологическими процедурами, такими как удаление, в 75–86% случаев. Заболеваемость BRONJ составляет около 0,7–6,7% для пациентов, получающих лечение от рака, и 0,04–0,2% для пациентов, получающих лечение от остеопороза [1, 7, 8]. Хотя точный механизм возникновения BRONJ до сих пор полностью не изучен, похоже, что влияние BP на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани является ответственной.Это осложнение вызывается инвазивными стоматологическими процедурами, такими как удаление, в 75–86% случаев. Сообщается, что частота BRONJ составляет около 0,7–6,7% для пациентов, получающих лечение от рака, и 0,04–0,2% для пациентов, получающих лечение от остеопороза [1, 7, 8]. Хотя точный механизм возникновения BRONJ до сих пор полностью не изучен, похоже, что влияние BP на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани является ответственной.Это осложнение вызывается инвазивными стоматологическими процедурами, такими как удаление, в 75–86% случаев. Заболеваемость BRONJ составляет около 0,7–6,7% для пациентов, получающих лечение от рака, и 0,04–0,2% для пациентов, получающих лечение от остеопороза [1, 7, 8]. Хотя точный механизм возникновения BRONJ до сих пор полностью не изучен, похоже, что влияние BP на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани является ответственной.похоже, что влияние АД на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани ответственны за это.кажется, что влияние АД на остеокласты и скорость обновления и ремоделирования костной ткани является ответственной.

В июне 2010 года FDA одобрило новый класс препаратов, известных как активаторы рецепторов лиганда ядерного фактора каппа-B (RANKL), в частности деносумаб, для лечения остеопороза (Prolia) и костных метастазов из солидных опухолей, таких как груди и рак простаты (Xgeva). Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, которое связывается с цитокином RANKL и ингибирует его, который является важным медиатором образования, функции и выживания остеокластов [6, 9, 10]. Это оказывает мощное антирезорбтивное действие, которое помогает снизить количество скелетно-связанных явлений (SRE) у больных раком и остеопорозом. Из-за более короткого периода полураспада и отсутствия ковалентного связывания с костью,Была надежда, что деносумаб окажет терапевтический эффект, аналогичный БП, при одновременном улучшении профиля побочных эффектов и предотвращении случаев остеонекроза челюсти (ONJ) ​​[4, 11]. Однако в 2010 г. появилось несколько отчетов, описывающих возникновение остеонекроза у пациентов, получавших деносумаб [6, 12–14].

В этом отчете мы представляем пациента, у которого развился запущенный случай медикаментозного остеонекроза челюсти (MRONJ) вскоре после перехода с АД на деносумаб для лечения остеопороза. У этой пациентки развился опасный для жизни сепсис и необъяснимый дефект мягких тканей мягкого неба. Насколько нам известно, эта презентация публикуется впервые.

2. Отчет о болезни

65-летняя женщина европеоидной расы с анамнезом артериальной гипертензии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, железодефицитной анемии и ревматоидного артрита была направлена ​​по поводу обнаженной левой нижней челюсти и стойкого свища на шее через 3 недели после удаления зуба №20. Ей сделали сопутствующий экстраоральный разрез и дренаж по поводу предполагаемого подчелюстного абсцесса сторонним практикующим. Пациент сообщил, что в анамнезе принимал бисфосфонаты по поводу остеопороза. Она принимала ризедронат (актонел) в общей сложности 4 года, а затем была переведена на ежегодные инъекции золедроновой кислоты (рекласт) в течение двух лет, причем последняя доза принималась примерно за 1 год до экстракции. Тем не менее, она была начата подкожно деносумабом (Пролиа) примерно за 1 неделю до удаления.

При физикальном обследовании у пациента обнаружен кожный свищ размером 1 см в левой поднижнечелюстной области. Внутри ротовой полости был участок обнаженной кости размером примерно 1 см на щечной стороне нижней челюсти в области зуба № 20; на лингвальной стороне был отдельный участок обнаженной кости. Внутриротовой полости и на повязке на шее было минимальное количество тонкого гнойного дренажа. Диагноз MRONJ был поставлен на основании ее клинической картины, и ей было назначено последующее наблюдение с визуализацией, чтобы обсудить варианты лечения. При контрольном осмотре через 10 дней очаги поражения у пациента увеличились в размерах, и две области обнаженной кости слились. Была еще 5 мм обнаженной кости в области симфиза и еще 5 мм в области правой ретромолярной подушечки. Свищ шеи немного увеличился в размерах.КТ показала диффузные склеротические изменения нижней челюсти. Учитывая диффузный характер ее костного поражения и продолжающееся прогрессирование костного обнажения, мы решили наблюдать и ждать и позволить некротизированной кости заявить о себе, прежде чем приступить к хирургической резекции и микрососудистой реконструкции.

Через неделю пациент был переведен из стационара в наше отделение интенсивной терапии с диагнозом сепсис. Ее левый свищ на шее увеличился вдвое и приобрел некротический вид. В ране виден нижний край нижней челюсти (рис. 1). Интраорально область обнажения кости увеличилась в размерах до 2,5–3 см в левой задней нижней челюсти. Симфиз и правая задняя нижняя челюсть обнаженной кости также увеличились в размерах (рис. 2). Более того, правая сторона ее мягкого неба, по-видимому, подверглась спонтанному некрозу, образуя сквозной 2-сантиметровый дефект в носоглотке. Этот свищ не сообщался ни с какими участками костного некроза при осмотре и эндоскопии (рис. 3). Пациенту были начаты антибиотики широкого спектра действия, включая ванкомицин, левофлоксацин,и Меропенем и ID были проконсультированы. Пациент был без лихорадки, количество лейкоцитов 10,5 × 10 3 / мм 3. Она страдала тахикардией и тахипноэ, а рентгенограмма ее грудной клетки показала подозрения на синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (рис. 4). Ей требовался дополнительный кислород, но не механическая вентиляция. Ей также сделали переливание крови в больнице за пределами больницы для гемоглобина 5,0 г / дл и снова перелили в нашем учреждении для гемоглобина 7,1 г / дл. Ей сделали несколько переливаний тромбоцитов по поводу тромбоцитопении с количеством 63 × 10 3 / мм 3 по прибытии и нижним пределом 16 × 10 3 / мм 3 (единица) во время ее 10-дневного пребывания в больнице. Дифференциальный диагноз по гематологическим исследованиям был связан с аутоиммунными причинами из-за ее сепсиса, такими как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), по сравнению с причинами, связанными с лекарствами.Пациент также страдал метаболическим ацидозом с анионной щелью, лечился с помощью жидкостей, инсулина, декстрозы и бикарбоната, и ему потребовалось несколько дней для стабилизации. Культуры крови в конечном итоге вырослиEscherichia coli, чувствительная к введенным антибиотикам. Повторная компьютерная томография не показала абсцесса, но показала наличие воздуха в костном мозге на левой стороне нижней челюсти (рис. 5 (а)). Он также показал воздух в эпидуральном пространстве в шейной области (рис. 5 (б)). В нейрохирургии рекомендовано лечение антибиотиками.

Пациент поступил в реанимацию в ноябре 2013 г. с левым подчелюстным свищом.