Байесовский анализ: практический подход к интерпретации клинических испытаний и созданию руководств по клинической практике

Из Регионального медицинского центра Манро, Окала, Флорида (JAB); и Отдел исследований и методологии, Национальный центр статистики здравоохранения, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Хяттсвилл, Мэриленд (YH).

Из Регионального медицинского центра Манро, Окала, Флорида (JAB); и Отдел исследований и методологии, Национальный центр статистики здравоохранения, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Хяттсвилл, Мэриленд (YH).

Абстрактный

Байесовский анализ прочно основан на теории вероятностей и все больше дополняет или заменяет традиционные подходы, основанные на Pзначения. В этом обзоре мы представляем постепенно более сложные примеры, а также программный код и наборы данных, чтобы показать, как байесовский анализ использует данные рандомизированных клинических испытаний для обновления того, что уже известно о конкретных методах лечения в сердечно-сосудистой медицине. В примере выбора реваскуляризации для пациентов с диабетом с многососудистым заболеванием коронарных артерий мы объединяем результаты исследования FREEDOM (Оценка будущей реваскуляризации у пациентов с сахарным диабетом: оптимальное лечение многососудистого заболевания) с предварительными распределениями вероятностей, чтобы показать, насколько сильно мы должны верят в новую рекомендацию Класса I («должно быть сделано») о предпочтении операции шунтирования перед чрескожным коронарным вмешательством. В споре о продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии после имплантации стента с лекарственным покрытием,мы избегаем распространенной ошибки традиционного метаанализа и создаем сеть рандомизированных клинических испытаний для сравнения результатов после определенной продолжительности лечения. Хотя мы не находим достоверного увеличения смертности, мы подтверждаем компромисс между усилением кровотечений и уменьшением инфарктов миокарда при длительной двойной антитромбоцитарной терапии, результаты, которые подтверждают новую рекомендацию класса IIb («можно рассмотреть») о продлении двойной антитромбоцитарной терапии после выделения лекарственного средства. имплантация стента. При выборе между вмешательством только на артерии и многососудистым чрескожным коронарным вмешательством у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST:мы используем иерархический метаанализ для анализа данных обсервационных исследований и рандомизированных клинических испытаний и обнаруживаем, что вероятность смертности от всех причин в самом длительном периоде наблюдения схожа после обеих стратегий, и это открытие ставит под сомнение старый запрет на вмешательство, не связанное с инфарктом артерий, во время первичное чрескожное коронарное вмешательство. Эти примеры показывают, как байесовский анализ объединяет информацию о новых испытаниях с существующими знаниями, чтобы уменьшить неопределенность и изменить отношение к лечению в сердечно-сосудистой медицине.Эти примеры показывают, как байесовский анализ объединяет информацию о новых испытаниях с существующими знаниями, чтобы уменьшить неопределенность и изменить отношение к лечению в сердечно-сосудистой медицине.Эти примеры показывают, как байесовский анализ объединяет информацию о новых испытаниях с существующими знаниями, чтобы уменьшить неопределенность и изменить отношение к лечению в сердечно-сосудистой медицине.

Вступление

«Прошлое - это пролог».

—Уильям Шекспир, в «Буря»

В статистике существуют две выдающиеся школы мысли: байесовская и классическая (также известная как частотная). Байесовский подход, основанный на бесспорной формуле, объясняющей, как существующие свидетельства должны обновляться в свете новых данных 1, сохраняет статистику в области замкнутого математического предмета вероятности, в котором каждый однозначный вопрос имеет уникальный ответ - даже если трудно найти. 2 Классический подход, основанный на частотном определении вероятности на основе долгосрочных свойств повторяющихся событий, основан на концепции значения Pи иногда может включать в себя несколько разумных подходов, которые дают разные ответы в зависимости от поставленного вопроса. 1,3–5

Значение PValue

Концепция значения Pвосходит к 1920-м и 1930-м годам, когда статистики признали, что колоколообразная кривая может представлять распределение тестовой статистики для всех возможных результатов эксперимента, при условии, что нулевая гипотеза H0верна. Сэр Рональд Фишер рассуждал, что небольшое значение P,соответствующее хвосту под кривой частотного распределения, означает, что либо имел место исключительно редкий результат эксперимента, либо H0не соответствовало действительности. 6

Для многих практиков и некоторых статистиков значение P,равное 0,05, означает, что существует 95% -ная вероятность того, что нулевая гипотеза H0неверна. Это понятно, но неверно, потому что значение Pрассчитывается исходя из предположения, что H0истинно. 4 Результат состоит в том, что значение PНЕ является вероятностью того, что H0истинно, а 1 - PНЕ является вероятностью того, что альтернативная гипотеза HAверна. 1,7 Вместо этого Pзначение - это доля случаев, когда наблюдаемое событие или более экстремальное событие произойдет в серии повторений, при условии, что нулевая гипотеза верна. На практике значение Pопределяет предел ошибки, который не позволяет статистику ошибочно отклонить истинное значение H0только в ≈5% случаев в долгосрочной перспективе, скажем, в его или ее карьере. 1

Возрождение байесовского анализа

Правило Байеса предшествовало использованию значений Pна ≈150 лет, но частотные подходы преобладали в статистическом анализе большую часть прошлого века. За последние 30 лет несколько научных дисциплин, таких как инженерия 2, астрофизика 8 и генетика 9, дополнили или заменили частотную статистику байесовскими подходами.

В клинической практике правило Байеса имеет решающее значение для объяснения того, как вероятность заболевания зависит как от вероятности предварительного тестирования, так и от результата теста (Приложение A в Приложении к данным). 3 Байесовский анализ сейчас появляется в клинических испытаниях, и в связи с серьезным изменением, Американский колледж кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация недавно предложили использовать байесовский анализ для создания руководств по клинической практике. 10 Вначале байесовские методы подтвердили полезность чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) при заболевании левой коронарной артерии (Приложение B в Приложении к данным). 11

Байесовские методы анализа клинических испытаний

Если мы предположим, что θ- это теоретический параметр, обозначаемый логарифмическим соотношением шансов (OR), который суммирует разницу в смертности между новой терапией и контролем, предварительные знания о θиз существующих рандомизированных клинических испытаний (РКИ) обозначаются как. Априорная вероятность может иметь форму колоколообразной кривой, чтобы показать, что некоторые значения θболее вероятны, чем другие. Когда мы наблюдаем какое-то новое свидетельство испытания y, которое обычно представляется в форме ИЛИ, но для математической согласованности, анализируемой и предполагаемой как обусловленная θ, мы представляем отношение и называем его правдоподобием. 1–3,12,13

В байесовском анализе θ- это случайная величина, но в частотной статистике параметр θ- фиксированное, но неизвестное значение. 1,12 В обоих статистических подходах yзависит от θ, но в байесовской системе правдоподобие описывает условную вероятность yдля каждого возможного значения θ. Вероятность может принимать любую математическую функцию, но непрерывные данные обычно представлены с нормальным распределением (N):

где θпредставляет собой основную гипотезу об эффекте лечения, а V- его дисперсия (Приложение B в Приложении к данным). 1–3,12,13

Чтобы увидеть, как новое испытание обновляет наше понимание θ, нам нужно перейти от вероятности новых данных y сучетом базовой гипотезы θк вероятности базовой гипотезы θ сучетом новых данных y, 13, и это достигается с помощью Теорема Байеса 2, 3:

Апостериорная величина в левой части уравнения увеличивается, когда существует сильная ранее существовавшая вера в гипотезу θили сильное новое свидетельство y. Знаменатель, задаваемый различными формами, играет нормализующую роль, так что интегрируется в 1. Важность нормализации проявляется в знакомом примере из клинических рассуждений, когда количество истинно положительных результатов делится на сумму истинных и ложных положительных результатов для расчета, которая вероятность заболевания θ сучетом результата теста y(Приложение A в Приложении к данным).

Байесовский анализ часто требует сложных вычислений. До недавнего времени было мало удобного программного обеспечения, но доступность высокоскоростных портативных компьютеров и моделирование методом Монте-Карло цепи Маркова сделали этот подход более доступным. Для практикующего, рассматривающего байесовский анализ, минимальные требования включают слабое знание основ исчисления 13, способность мыслить логарифмами и привлекательность написания кода для статистических программ, таких как [R] 14, программа с открытым исходным кодом, которая связывает приложения, использующие байесовский анализ. вывод с использованием выборки Гиббса (ОШИБКИ). В качестве преимущества [R] является бесплатным, позволяет создавать потрясающую графику и готов к установке (Приложение B в Приложении к данным).

Настоящий обзор начинается с простого примера, в котором используются нормальные распределения вероятностей, чтобы проиллюстрировать, как байесовский анализ объединяет информацию из различных источников. Далее следуют более сложные примеры, в которых используется иерархический, сетевой и кросс-проектный анализ для решения проблем, которые могут не поддаваться традиционной статистике. Целью обзора является (1) выявить параллели между байесовским и традиционным подходами и (2) описать статистические инструменты, твердо основанные на вероятности, которые помогают обнаружить, что работает в сердечно-сосудистой медицине.

Методы

Для выполнения традиционного метаанализа мы используем статистическую программу с открытым исходным кодом [R] 3.0.3 14 и библиотечный пакет meta 3.8-0. 15 Чтобы сгенерировать сопряженно-нормальные модели, мы комбинируем нормальные распределения вероятностей из более старых данных испытаний (предшествующих) и новых результатов испытаний (вероятность) для генерации апостериорных данных (Приложение C в Дополнении к данным). 3 Для выполнения более сложных вычислений мы используем версию BUGS под названием OpenBUGS 13,16, которая позволяет моделированию цепи Маркова методом Монте-Карло определять апостериорное распределение (приложения D и E в Приложении к данным). В Дополнении к данным мы показываем, как BRugs 16 соединяет [R] с OpenBUGS для извлечения выборок из любого апостериорного распределения. Когда мы используем моделирование цепи Маркова методом Монте-Карло, мы основываем апостериорный вывод на 10 000 отрисовок цепи Гиббса. 3,13

Результаты

Какая форма реваскуляризации предпочтительна для больных сахарным диабетом с многососудистой коронарной болезнью сердца?

Конъюгат-нормальный анализ

Для пациентов с сахарным диабетом и многососудистой ишемической болезнью сердца (ИБС), нуждающихся в реваскуляризации, в руководстве 2011 г. указано, что 17 «Операция по аортокоронарному шунтированию (АКШ), вероятно, рекомендуется вместо ЧКВ для увеличения выживаемости у пациентов с многососудистой ИБС и сахарным диабетом. , особенно если трансплантат LIMA может быть анастомозирован с артерией ПМЖВ (класс IIa; уровень доказательности B) ».

В 2012 году были опубликованы результаты исследования FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease). 18 Хотя FREEDOM было специальным исследованием пациентов с диабетом с многососудистой ИБС, обнаружение пограничной более низкой смертности после АКШ, чем после ЧКВ, через 5 лет (относительный риск, 0,63; P= 0,049) не считалось окончательным, поскольку значение P0,044 было предопределено как пороговое значение для первичной конечной точки, и испытание не рассчитывалось на летальность. 18

Традиционный метаанализ 8 испытаний, включая FREEDOM, показал, что АКШ превосходит ЧКВ, но только в 2 из 8 испытаний были достоверные значения P впользу хирургического вмешательства. 19 Чтобы показать, насколько сильно пограничные результаты СВОБОДЫ повлияли на вероятность хирургического превосходства, мы используем байесовский анализ, чтобы установить 20,21:

правдоподобность хирургического преимущества, основанная на данных более старых РКИ (предварительное распределение), 22–29

подтверждение хирургического преимущества самого исследования FREEDOM (вероятность) 18 и

окончательное мнение о преимуществах АКШ перед ЧКВ (апостериорное распределение).

Как указано в Таблице и подробно описано в Приложении C к Приложению к данным, байесовские методы объединяют информацию из разных источников и генерируют апостериорный вывод, который является компромиссом между предшествующими и данными. 1 Как показано на рисунке 1, апостериорный вывод содержит максимум (режим) на уровне 0,58 с 95% байесовским вероятным интервалом (BCI), который простирается от 0,48 до 0,71.

Таблица.Компоненты анализа

ИБС указывает на болезнь коронарной артерии; ДАПТ, двойная антитромбоцитарная терапия; DES, стент с лекарственным покрытием; - полунормальное распределение, основанное на 95% уверенности в том, что исходный коэффициент риска для конкретного типа исследования будет ½ общего эффекта для популяции 3; - полунормальное распределение, основанное на 95% убежденности в том, что истинное базовое OR для исследования определенного типа будет 1/4 от общего OR этого типа 3, MCMC, цепи Маркова Монте-Карло; , нормальное распределение с центром в 0 с дисперсией (1 / точность) 10 3; ИЛИ - отношение шансов; ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство; РКИ - рандомизированное контролируемое исследование; ST - тромбоз стента; и ИМпST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Рисунок 1.Байесовский триплот риска смертности после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или операции по шунтированию коронарной артерии (АКШ) у пациентов с диабетом с многососудистым поражением коронарных артерий. A.Каждый триплот содержит 3 нормальных распределения и, таким образом, иллюстрирует сопряженно-нормальный анализ, нанесенный на шкалу отношения шансов (OR) и на θ, или log e.(ИЛИ), масштаб. Предыдущее распределение (синий), представленное колоколообразной кривой, полученное на основе данных 8 более ранних исследований, 22–29 убедительно свидетельствует о преимуществе смертности при АКШ над ЧКВ. Вероятность (красный цвет), представляющая результаты исследования FREEDOM (Оценка будущей реваскуляризации у пациентов с сахарным диабетом: оптимальное лечение многососудистого заболевания), 18 все еще поддерживает АКШ, но в меньшей степени, чем предыдущая. Байесовские методы, которые сочетают вероятность с предшествующим, дают апостериорное распределение (черный), подтверждают преимущество смертности при АКШ. B, скептическое априорное (пунктирно-синее), которое сосредоточено на OR, равном 1,00, приводит к апостериорному распределению, которое смещается вправо и обеспечивает пограничную поддержку хирургического преимущества. Все кривые нормализованы к 1. Фигурка детали ( A) адаптировано с разрешения Американской кардиологической ассоциации. 20,21 Разрешение на эту адаптацию было получено как от владельца авторских прав на оригинальную работу, так и от владельца авторских прав на перевод или адаптацию.

По сравнению с традиционной статистикой, которая использует частотное определение вероятности для нулевой гипотезы H0, байесовский анализ генерирует прямые вероятностные утверждения о гипотезе лечения, которая, возможно, более интересна, чем нулевая гипотеза. В этом случае байесовский подход определяет с вероятностью 95%, что смертность после АКШ на 29–52% ниже, чем после ЧКВ. Точнее, байесовский подход определяет с вероятностью 99,9%, 99,9% и 96,8% того, что уровень смертности после АКШ как минимум на 10%, 20% или 30% ниже, чем после ЧКВ. Сила доказательства АКШ также может быть выражена байесовским фактором, который использует небольшие значения, близкие к 0,00, чтобы одновременно предоставить убедительные доказательства против H0и дляHA(Приложение C в Приложении к данным). 3,31 В этом упражнении коэффициент Байеса составляет 0,01, значение, которое определяется как решающее свидетельство в пользу АКШ. 3

Скептические и неинформативные приоры

Некоторые критики обеспокоены тем, что выбор априорного метода для байесовского анализа является субъективным процессом, но 8 РКИ являются источником доказательств для априорного анализа в данном примере (рис. 1А). Если мы думаем, что это априорное значение вызывает слишком много энтузиазма, мы можем повторить анализ, используя скептический априор с центром в θ0,00, чтобы смоделировать нулевую гипотезу и найти более слабую (апостериорное OR, 0,82; 95% BCI, 0,67–1,00), но достоверную поддержку для АКШ через PCI (Рисунок 1B).

Если мы начнем с еще большего безразличия к превосходству АКШ и воспользуемся неинформативным до того, как отразим убеждение, что все значения θравновероятны (т. е. равновероятны), мы позволяем вероятности данных преобладать над апостериорным выводом. Когда это происходит, мы получаем замечательный результат. Как показано на рисунке 2, байесовский иерархический метаанализ, который начинается с неинформативного априорного анализа, генерирует апостериорный вывод (апостериорный OR, 0,55; 95% BCI, 0,37–0,76), который сходится с результатом, полученным в традиционном метаанализе (OR 0,54; 95% доверительный интервал 0,38–0,76). Такие совпадения ожидаются, когда традиционная модель случайных эффектов использует эмпирический байесовский подход для оценки вариации между испытаниями. 32 Сходство оказывается удобным для практиков, которые ошибочно используют байесовский язык для описания традиционных доверительных интервалов. 3

Рисунок 2.Традиционный и байесовский иерархический метаанализ подгруппы и данных испытаний, сравнивающих чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или операцию коронарного шунтирования (АКШ) у пациентов с диабетом с многососудистой коронарной болезнью сердца. Адаптировано с разрешения Американской кардиологической ассоциации. 21 Разрешение на эту адаптацию было получено как от владельца авторских прав на оригинальную работу, так и от владельца авторских прав на перевод или адаптацию. CI указывает доверительный интервал; и OR, отношение шансов.

Сила доказательств

В нормальном распределении сила доказательства представлена ​​шириной кривой. Более узкие кривые исключают больше значений для θи, таким образом, представляют более сильные источники доказательств, чем более широкие кривые. 1 По сравнению с неинформативным априорным или традиционным метаанализом (рис. 3) информативный априорный обычно дает более узкие интервалы в апостериорном выводе, потому что апостериорный заимствует информацию из апостериорного вывода. 3

Рисунок 3.Сравнение распределений апостериорных вероятностей, полученных из различных распределений априорных вероятностей. АКШ указывает на аортокоронарное шунтирование; и ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство.

Настоящий пример иллюстрирует сильные и слабые стороны байесовского анализа. Хотя сопряженно-нормальная модель не является полностью байесовской, и более узкий интервал не означает автоматически лучший подход, 3 подход, основанный на распределении вероятностей, преодолевает зависимость от Pзначения. Дополнительные сильные стороны включают возможность получать прямые утверждения о вероятности гипотезы лечения и видеть, как изменения в существующих знаниях влияют на интерпретацию новых данных. Хотя это может показаться не новым, когда байесовский результат сходится с частотным 19, байесовский анализ в этом случае поддерживает новую рекомендацию Класса I в обновленных рекомендациях Американского колледжа кардиологии / Американской кардиологической ассоциации о предпочтении АКШ перед ЧКВ. 33 В следующем разделе мы покажем, как байесовский анализ смешанного лечения сравнивает лечение косвенно, когда прямые сравнения не существуют.

Какова оптимальная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии после имплантации стента с лекарственным покрытием?

Байесовский сетевой мета-анализ

Хотя аспирин и тромбоциты P2Y 12ингибитор может предотвратить тромботические осложнения после имплантации стента с лекарственным покрытием (DES), комбинированное применение 2 антитромбоцитарных агентов может усилить кровотечение. После того, как авторитетное исследование 34 обнаружило пограничное увеличение смертности от всех причин при длительной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАПТ), несколько исследователей выполнили традиционные мета-анализы, чтобы определить, связана ли длительная ДАТТ с повышенной смертностью, используя объединенные доказательства из нескольких РКИ, но результаты были смешаны. 35–37 Поскольку в каждом отдельном РКИ сравнивалась длительность попарных ДАТТ, которые широко варьировались (рис. 4), 34,38–50, при этом продолжительность ДАТТ в 12 месяцев была определена как короткая в 4 исследованиях 34,44–47 и большая в 7 исследованиях 38. –44 традиционный метаанализ 35–37 содержал несколько сравнений 12-месячного периода с 12-месячным.

Рисунок 4.Сетевой метаанализ двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ). Каждый узел представляет различную продолжительность DAPT, а каждая строка - другое попарное сравнение.

Относительные различия

Чтобы сравнить результаты с использованием последовательного разделения продолжительности DAPT, мы определяем сеть (рисунок 4). 3 Когда сеть анализируется с использованием методов, описанных в таблице и приложении D к приложению к данным, мы показываем на рисунке 5, что смертность не увеличивается, когда DAPT увеличивается с 3–6 до 12 месяцев (OR, 1,06; 95% BCI, 0,76 –1,40), от 12 до 18–48 месяцев (OR, 1,19; 95% BCI, 0,88–1,63) или от 3–6 до 18–48 месяцев (OR, 1,25; 95% BCI, 0,89–1,81). Однако кровотечение увеличивается, а риск инфаркта миокарда падает по мере увеличения продолжительности ДАТТ (рис. 5).

Рисунок 5.Традиционный сетевой метаанализ длительной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ). Лесные графики ( слева) содержат несколько сравнений результатов за 12 месяцев и 12 месяцев , тогда как графики с гусеницами ( справа) сравнивают результаты после продолжительности DAPT, которые не перекрываются. Все исследования, идентифицированные и упомянутые на Рисунке 4. ДИ обозначают доверительный интервал.

Результаты сети подтверждают, что DAPT не увеличивает смертность от всех причин. Кроме того, не наблюдается различий в результатах через 3–6 месяцев по сравнению с 12 месяцами ДАТТ у стабильных пациентов, перенесших имплантацию стента с лекарственным покрытием (рис. 5). В совокупности эти результаты подтверждают новую рекомендацию Класса I по использованию ДАТТ в течение 6 месяцев после имплантации стента с лекарственным покрытием у стабильных пациентов. 51

Абсолютные различия

Чтобы обеспечить практическую перспективу для клинициста, мы рассчитываем абсолютную частоту событий и количество, необходимое для лечения (NNT). 52 На каждые 1000 пациентов, получавших лечение в течение 18–48 месяцев по сравнению с 3–6 месяцами DAPT, было на 6 крупных кровотечений больше (95% BCI, 4–14), но на 9 меньше инфарктов миокарда (4–16) и на 4 меньше тромбозов стентов. (3–8) на каждые дополнительные 12 месяцев терапии. 52 По мере того как DAPT продлевается, соответствующий вред NNT для большого кровотечения составляет 165 (95% BCI, 65–537), польза от NNT для предотвращения инфаркта миокарда составляет 117 (77–726), а польза от NNT для предотвращения тромбоза стента составляет 282 (213–514). Полученные данные подтверждают рекомендацию класса IIb продлить ДАТТ>12 месяцев. 51

В приведенном выше анализе используются данные РКИ, но в большинстве областей исследований сердечно-сосудистой системы данные РКИ ограничены или отсутствуют. В следующем разделе мы проиллюстрируем, как байесовские методы синтезируют доказательства из разрозненных источников.

Следует ли выполнять неинфарктное ЧКВ при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST?

Байесовский кросс-дизайн метаанализ

Результаты после критического ЧКВ только на сосудах или на нескольких сосудах у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и многососудистой ИБС сравнивались в исследованиях с множеством дизайнов: РКИ, подобранные когорты и обсервационные исследования. 53 РКИ обычно считаются наиболее качественными, но когортные исследования могут быть более репрезентативными для клинической практики. 10

Традиционные подходы с использованием стратифицированного метаанализа позволяют определить, чувствительны ли результаты лечения к типу исследования. В стратифицированном анализе 53 наблюдательных исследования, как правило, показывают, что в группе «только сосуд-виновник» смертность ниже, чем в группе с несколькими сосудами, хотя нельзя исключить искажение, тогда как РКИ обычно показывают, что в группе с несколькими сосудами частота событий ниже, чем в группе «только сосуд-виновник». рука. Однако стратегия, использующая стратифицированный метаанализ, может не дать единого вывода об общем эффекте лечения, поскольку планы исследований различны, и включение небольших РКИ может возникнуть из-за проблем с мощностью. Другой подход - использовать байесовские методы кросс-дизайна. 3,30,54

Иерархическая модель для анализа доказательств из различных дизайнов исследований

Чтобы сравнить исходы смертности из всех источников, мы создаем трехуровневую иерархическую модель, показанную на Рисунке 6 и подробно описанную в Приложении E в Дополнении к данным, которая анализирует общий результат в зависимости от эффекта лечения и типа исследования. В модели предполагается 3:

Рисунок 6.Иерархическая модель. На уровне отдельного исследования в нижнейстроке параметры включают OR i( k) и дисперсию s2 для каждого исследования i= 1,…, 18; на среднемуровне - средние эффекты типа исследования θiи отклонения от каждого типа исследования k= 1,…, 3; а на верхнемуровне - общий эффект лечения θи его дисперсия σ2. ИЛИ указывает отношение шансов. Адаптировано с разрешения John Wiley and Sons. 30 Разрешение на эту адаптацию было получено как от владельца авторских прав на оригинальную работу, так и от владельца авторских прав на перевод или адаптацию.

где и обозначают эффект лечения на уровне исследования и его дисперсию, - средний эффект по типу исследования, - дисперсия между исследованиями для каждого дизайна, θ- глобальный эффект лечения, рассматриваемый как среднее значение по всем возможным исследованиям (вложенным во все возможные исследования). дизайнов), а также дисперсия между исследованиями для РКИ ( k= 1), согласованных когортных ( k= 2) и несогласованных когортных ( k= 3) исследований. Первые два уравнения определяют модели метаанализа случайных эффектов для исследований отдельно в рамках каждого плана. Последнее уравнение рассматривает средние значения типа исследования как случайные эффекты нормального распределения с центром в глобальном среднем. Иерархическая модель предполагает, что θks взаимозаменяемы и зависят отθи, тогда как традиционный подход предполагает, что они являются фиксированными и независимыми параметрами. 3,54

Используя опубликованное руководство 3,54 для выбора априорных значений, которые не обеспечивают преимущества для одной стратегии лечения или типа исследования перед другим (таблица), мы получаем апостериорный вывод, который не показывает достоверных различий в конечной точке смертности от всех причин после только критической артерии. по сравнению с многососудистым ЧКВ (OR, 1,10; 95% BCI, 0,74–1,51), как показано на рисунке 7. Когда мы используем предварительные оценки, которые оценивают РКИ над наблюдательными исследованиями с коэффициентом от 1 до 5, мы получаем оценку, близкую к 1,00 (OR 1,05; 95% BCI 0,64–1,48). 30

Рисунок 7.Смертность после многососудистого вмешательства или вмешательства только на сосудах по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Источники информации, разделенные по типу исследования, отображаются по шкале отношения шансов (OR) и по шкале θ, что эквивалентно log e.(ИЛИ). Данные рандомизированных контролируемых испытаний (красный цвет), которые представлены колоколообразной кривой, чтобы показать распределение всех возможных OR, как правило, отдают предпочтение стратегии многососудистого вмешательства, тогда как данные согласованных когортных исследований (фиолетовый) и несопоставленных наблюдательных исследования (синие), как правило, отдают предпочтение стратегии вмешательства только с сосудом-виновником. Окончательный синтез (черный), объединяющий данные всех исследований и генерирующий апостериорную медианную OR и 95% байесовский вероятный интервал (метки данных), предполагает отсутствие достоверной разницы в уровнях смертности после стратегии многососудистого вмешательства или вмешательства только для артерий-виновников время первичного вмешательства. Все кривые нормализованы к 1. Адаптировано с разрешения John Wiley and Sons.30 Разрешение на эту адаптацию было получено как от владельца авторских прав на оригинальную работу, так и от владельца авторских прав на перевод или адаптацию.

Общие результаты подтверждают решение, принятое членами письменного комитета, заменить старый запрет Класса III на некритичное ЧКВ 17 на новую рекомендацию Класса IIb, разрешающую некритическое ЧКВ артерии. 55 Процесс синтеза данных рандомизированных контролируемых исследований и данных наблюдений не меняет общей оценки разницы в смертности между различными стратегиями, а, скорее, увеличивает уверенность в том, что разницы, вероятно, не существует. 3

Выводы

Подобно постановке клинического диагноза, решить, что работает в клиническом исследовании, может быть непросто. Байесовский анализ количественно определяет вероятность того, что гипотеза исследования верна, когда она проверяется с новыми данными. Хотя значения Pмогут гарантировать, что результаты испытаний, в которых мы уверены на 95%, будут правильными в 95% случаев в долгосрочной перспективе, 31 значение Pне может отражать размер эффекта или доказательное значение результата. 6 Байесовский анализ заменяет зависимость от одного числа и переносит интерпретацию результатов испытаний в мир вероятностей, основанных на предварительных знаниях. 6

Предоставляя писательским комитетам инструменты для работы с неопределенностью результатов испытаний, байесовские методы полезны для анализа наблюдательных исследований, 56 мега-испытаний, 6 и испытаний не меньшей эффективности, рассматривая H0и HAэквивалентно, принимая нулевое значение, а не отказываясь его отклонять. . Поскольку многие эксперты справедливо требуют более высокого порога, чем 2 SE, в апостериорных упражнениях, таких как метаанализ, байесовские методы могут поднять планку для признания вывода значимым. 31 год

Представляя в этом обзоре виньетки, иллюстрирующие использование байесовских подходов к анализу результатов испытаний, мы попытались найти баланс между прошлым и настоящим, между практическим и академическим, а также между здравым смыслом и педантизмом. надежда на то, что мы сможем переместить поиск того, что работает в здравоохранении, из области случая в науку о вероятности.

Раскрытие информации

Сноски

Выводы и заключения в этой статье принадлежат авторам и не обязательно отражают официальную точку зрения Национального центра статистики здравоохранения, Центров США по контролю и профилактике заболеваний.

использованная литература

  • 1.

О'Хаган А., Люси Б. Р.

Бертсекас Д.П., Цициклас Ю.Н.

Spiegelhalter DJ, Abrams KR, Myles JP

Карлин Дж. Б., Луи Т. А.

Даймонд Г.А., Кауль С.

Гренландия С., Сенн С.Дж., Ротман К.Дж., Карлин Дж.Б., Пул С., Гудман С.Н., Альтман Д.Г.

Фернандо Р.Л., Гаррик Д.

Джейкобс А.К., Кушнер Ф.Г., Эттингер С.М., Гайтон Р.А., Андерсон Дж.Л., Оман Э.М., Альберт Н.М., Антман Е.М., Арнетт Д.К., Бертолет М., Бхатт Д.Л., Бриндис Р.Г., Крегер М.А., Деметс Д.Л., Дикерсин К., Фонаров Г.К., Гиббонс Р.Дж. , Halperin JL, Hochman JS, Koster MA, Normand SL, Ortiz E, Peterson ED, Roach WHJ, Sacco RL, Smith SCJ, Stevenson WG, Tomaselli GF, Yancy CW, Zoghbi WA, Harold JG, He Y, Mangu P, Qaseem A, Сэйр М.Р., Сомерфилд М.Р.

Bittl JA, He Y, Jacobs AK, Yancy CW, Normand SL

Велтон Н., Саттон А.Дж., Купер Н.Дж., Абрамс К.Р., Адес А.Е.

Томас А., О'Хара Б., Лиггес Ю, Стурц С.

Левин Г. Н., Бейтс Э. Р., Бланкеншип Дж. К., Бейли С. Р., Биттл Дж. А., Серсек Б., Чемберс С. Э., Эллис С. Г., Гайтон Р. А., Холленберг С. М., Хот ООН, Ланге Р. А., Маури Л., Мехран Р., Мусса И. Д., Мукерджи Д., Налламоту Б. К. , Ting HH

Фарку М.Э., Домански М., Слипер Л.А., Сиами Ф.С., Дангас Дж., Мак М., Ян М., Коэн Д.Д., Розенберг Й., Соломон С.Д., Десаи А.С., Герш Б.Дж., Магнусон Е.А., Лански А., Бойно Р., Вайнбергер Дж., Раманатан К. , Sousa JE, Rankin J, Bhargava B, Buse J, Hueb W., Smith CR, Muratov V, Bansilal S, King S, Bertrand M, Fuster V

Verma S, Farkouh ME, Yanagawa B, Fitchett DH, Ahsan MR, Ruel M, Sud S, Gupta M, Singh S, Gupta N, Cheema AN, Leiter LA, Fedak PW, Teoh H, Latter DA, Fuster V, Friedrich JO

Lang CD, He Y, Bittl JA

Abizaid A, Costa MA, Centemero M, Abizaid AS, Legrand VM, Limet RV, Schuler G, Mohr FW, Lindeboom W, Sousa AG, Sousa JE, van Hout B, Hugenholtz PG, Unger F, Serruys PW

Родригес А.Е., Бальди Дж., Фернандес Перейра С., Навиа Дж., Родригес Алемпарте М., Делакаса А., Виго Ф, Фогель Д., О'Нил В., Паласиос И. Ф.

Хуэб В., Герш Б.Дж., Коста Ф., Лопес Н., Соарес ПР, Дутра П., Жатене Ф., Перейра А.С., Гуа А.Ф., Оливейра С.А., Рамирес Дж.А.

Капур А., Холл Р.Дж., Малик И.С., Куреши А.С., Баттс Дж., Де Бельдер М., Баумбах А., Анджелини Дж., Де Бельдер А., Олдройд К.Г., Флэтер М., Роутон М., Нихояннопулос П., Бэггер Дж. П., Морган К., Беатт К.Дж.

Каппетайн А.П., руководитель SJ, Морис МС, Banning AP, Серрюс П.В., Мор Ф.В., Докинз К.Д., Мак MJ

Камалеш M, Sharp TG, Tang XC, Shunk K, Ward HB, Walsh J, King S, Colling C, Moritz T, Stroupe K, Reda D

Биттл Дж. А., Тамис-Холланд Дж. Э., Ланг CD, Хе И.

Армитаж П., Берри Дж., Мэтьюз Дж.Н.С.

Фин С.Д., Бланкеншип Дж. К., Александр К. П., Биттл Дж. А., Бирн Дж. Г., Флетчер Б. Дж., Фонаров Г. К., Ланге Р. А., Левин Г. Н., Мэддокс Т.М., Найду С.С., Оман Е.М., Смит П.К.

Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, Driscoll-Shempp P, Cutlip DE, Steg PG, Normand SL, Braunwald E, Wiviott SD, Cohen DJ, Holmes DR, Krucoff MW, Hermiller J, Dauerman HL, Simon D.I, Kandzari DE, Гарратт К.Н., Ли Д.П., Пау Т.К., Вер Ли П., Ринальди М.Дж., Массаро Д.М.

Палмерини Т., Бенедетто У., Бакки-Реджиани Л., Делла Рива Д., Бионди-Зоккаи Дж., Ферес Ф, Абизаид А., Хонг МК, Ким Б.К., Джанг Й., Ким Х.С., Парк К.В., Женерё П., Бхатт Д.Л., Орланди К., Де Серви С., Петру М., Рапецци К., Стоун Г.В.

Биттл Дж. А., Бабер Ю., Брэдли С. М., Виджейсундера Д. Н.

Kim BK, Hong MK, Shin DH, Nam CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Kang TS, Park BE, Kang WC, Lee SH, Yoon JH, Hong BK, Kwon HM, Jang Y

Ферес Ф, Коста РА, Абизаид А., Леон М.Б., Марин-Нето Дж.А., Ботельо Р.В., Кинг С.Б., Негойта М., Лю М., де Паула Дж. Э., Манджоне Дж. А., Мейрелес Г. Х., Кастелло Х. Дж., Николела Е. Л., Перин М. А., Девито Ф. С. , Labrunie A, Salvadori D, Gusmão M, Staico R, Costa JR, de Castro JP, Abizaid AS, Bhatt DL

Gwon HC, Hahn JY, Park KW, Song YB, Chae IH, Lim DS, Han KR, Choi JH, Choi SH, Kang HJ, Koo BK, Ahn T, Yoon JH, Jeong MH, Hong TJ, Chung WY, Choi YJ , Hur SH, Kwon HM, Jeon DW, Kim BO, Park SH, Lee NH, Jeon HK, Jang Y, Kim HS

Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, Garbo R, Masotti-Centol M, Salvatella N, Oteo Dominguez JF, Steffanon L, Tarantini G, Presbitero P, Menozzi A, Pucci E, Mauri J, Cesana BM, Giustino G, Sardella G

Schulz-Schüpke S, Byrne RA, Ten Berg JM, Neumann FJ, Han Y, Adriaenssens T, Tölg R, Seyfarth M, Maeng M, Zrenner B, Jacobshagen C, Mudra H, von Hodenberg E, Wöhrle J, Angiolillo DJ, von Мерцляк Б., Рифатов Н., Куфнер С., Морат Т., Фейхтенбергер А., Ибрагим Т., Янссен П.В., Валина С., Ли Ю., Десмет В., Абдель-Вахаб М., Тироч К., Хенгстенберг С., Бернлохнер И., Фишер М., Шункерт Х., Лаугвиц К.Л., Шёмиг А., Мехилли Дж., Кастрати А.

Хань И, Сюй Б, Сюй К, Гуань Ц, Цзин Цзинь, Чжэн Цюй, Ли Х, Чжао Х, Ван Х, Чжао Х, Ли Х, Ю П, Занг Х, Ван З, Цао Х, Чжан Дж, Пан В , Ли Дж, Ян Й, Дангас Г.Д.

Hong SJ, Shin DH, Kim JS, Kim BK, Ko YG, Choi D, Her AY, Kim YH, Jang Y, Hong MK

Collet JP, Silvain J, Barthélémy O, Rangé G, Cayla G, Van Belle E, Cuisset T, Elhadad S, Schiele F, Lhoest N, Ohlmann P, Carrié D, Rousseau H, Aubry P, Monségu J, Sabouret P, O 'Connor SA, Abtan J, Kerneis M, Saint-Etienne C, Beygui F, Vicaut E, Montalescot G

Lee CW, Ahn JM, Park DW, Kang SJ, Lee SW, Kim YH, Park SW, Han S, Lee SG, Seong IW, Rha SW, Jeong MH, Lim DS, Yoon JH, Hur SH, Choi YS, Yang JY , Lee NH, Kim HS, Lee BK, Kim KS, Lee SU, Chae JK, Cheong SS, Suh IW, Park HS, Nah DY, Jeon DS, Seung KB, Lee K, Jang JS, Park SJ

Helft G, Steg PG, Le Feuvre C, Georges JL, Carrie D, Dreyfus X, Furber A, Leclercq F, Eltchaninoff H, Falquier JF, Henry P, Cattan S, Sebagh L, Michel PL, Tuambilangana A, Hammoudi N, Boccara F, Cayla G, Douard H, Diallo A, Berman E, Komajda M, Metzger JP, Vicaut E

Valgimigli M, Campo G, Monti M, Vranckx P, Percoco G, Tumscitz C, Castriota F, Colombo F, Tebaldi M, Fucà G, Kubbajeh M, Cangiano E, Minarelli M, Scalone A, Cavazza C, Frangione A, Borghesi M , Marchesini J, Parrinello G, Ferrari R

Gilard M, Barragan P, Noryani AA, Noor HA, Majwal T, Hovasse T, Castellant P, Schneeberger M, Maillard L, Bressolette E, Wojcik J, Delarche N, Blanchard D, Jouve B, Ormezzano O, Paganelli F, Levy G , Sainsous J, Carrie D, Furber A, Berland J, Darremont O, Le Breton H, Lyuycx-Bore A, Gommeaux A, Cassat C, Kermarrec A, Cazaux P, Druelles P, Dauphin R, Armengaud J, Dupouy P, Champagnac D, Ohlmann P, Endresen K, Benamer H, Kiss RG, Ungi I, Boschat J, Morice MC

Накамура М, Иидзима Р., Ако Дж., Синке Т, Окада Х, Ито Й, Андо К., Анзай Х, Танака Х, Уэда Й, Такиути С., Нисида Й, Охира Х, Кавагути К., Кадотани М, Нийнума Х, Омия К. , Морита Т., Дзен К., Ясака И., Иноуэ К., Ишивата С., Очиай М., Хамасаки Т., Ёкои Х.

Левин Г.Н., Бейтс Э.Р., Биттл Д.А., Бриндис Р.Г., Фин С.Д., Флейшер Л.А., Грейнджер С.Б., Ланге Р.А., Мак М.Дж., Маури Л., Мехран Р., Мукерджи Д., Ньюби Л.К., О'Гара П.Т., Сабатин М.С., Смит П.К., Смит СК

Бейтс ER, Тамис-Холланд Дж. Э., Биттл Дж. А., О'Гара П. Т., Левин Г. Н.

He Y, Bittl JA, Wouhib A, Normand S-LT

. Пример из практики сердечно-сосудистой медицины: незащищенная болезнь левой коронарной артерии. В:

Левин Г. Н., Бейтс Э. Р., Бланкеншип Дж. С., Бейли С. Р., Биттл Дж. А., Серсек Б., Чемберс С. Э., Эллис С. Г., Гайтон Р. А., Холленберг С. М., Хот ООН, Ланге Р. А., Маури Л., Мехран Р., Мусса И. Д., Мукерджи Д., Тинг Х. Х. , O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Brindis RG, Casey DE, Chung MK, de Lemos JA, Diercks DB, Fang JC, Franklin BA, Granger CB, Krumholz HM, Linderbaum JA, Morrow DA, Newby LK, Ornato JP, Ou N, Radford MJ, Tamis-Holland JE, Tommaso CL, Tracy CM, Woo YJ, Zhao DX